Эндометриоз - заболевание, характеризующееся разрастанием эндометриоидной ткани за пределами матки. Эндометриоз является частой причиной тазовых болей и бесплодия у женщин [1, 4]. На протяжении многих лет различными исследователями изучались корреляции между стадией, типом и локализацией эндометриоза и степенью выраженности болевого синдрома [19]. Связь эндометриоза с бесплодием менее изучена, хотя клинически бесплодие при данном заболевании встречается очень часто [21]. В настоящее время доказано, что эндометриоз влияет на репродуктивную функцию различными путями. Лечение больных с эндометриозом как причиной бесплодия проводится как хирургическим путем, так и медикаментозно. Принцип действия препаратов, используемых при этом, - подавление функции яичников различными путями. К этим препаратам относятся аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов (а-ГнРГ), пероральные контрацептивы (ПК) и гестагены. В случае, когда хирургическое и медикаментозное лечение недостаточно эффективно, или самостоятельное наступление беременности невозможно вследствие отсутствия маточных труб у женщины, необходимо использовать методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) - экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), а в случае сопутствующего мужского фактора бесплодия - ЭКО + интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ). В данной статье рассмотрено влияние различных видов лечения (медикаментозного и хирургического) на эффективность проведения ВРТ у пациенток с различными формами эндометриоза, а также алгоритм действий при этом.

На рис. 1

Брюшина и брюшная полость. Существует несколько теорий развития эндометриоза, но теория ретроградной менструации, впервые описанная J. Sampson (1920), является лидирующей. Теория целомической метаплазии также относится к ведущим. В конечном счете эти теории раскрывают влияние эндометриоидных очагов на свойства перитонеальной жидкости, окружающей органы брюшной полости [30]. Перитонеальная жидкость, в свою очередь, содержит фолликулярную жидкость, которая попадает в нее при овуляции [16]. При естественном зачатии оплодотворение овоцитов происходит в дистальном отделе (ампулярном отделе) маточной трубы, в непосредственной близости от яичника. Ампулярный отдел маточной трубы широко открыт в брюшную полость, тем самым он со всех сторон окружен перитонеальной жидкостью, свойства которой могут оказывать влияние на процесс оплодотворения [24]. Воспаление брюшины при эндометриозе является не только результатом наличия эндометриоидных очагов, но и фактором, провоцирующим эктопическую пролиферацию и рост эндометриоидной ткани [12]. В перитонеальной жидкости при эндометриозе вследствие воспалительных изменений происходят следующие процессы: пролиферация, активация и фагоцитарная дисфункция макрофагов [37, 38], секреция провоспалительных факторов и факторов ангиогенеза, увеличение количества клеток - натуральных киллеров и Т-лимфоцитов, а также нарушение их функции, включающее снижение цитотоксической активности [5]. По данным некоторых авторов [26, 47], перитонеальная жидкость женщин, страдающих эндометриозом, подавляет активность сперматозоидов в основном за счет активности макрофагов. Кроме того, напрямую на свойства сперматозоидов влияют интерлейкины-1 и -6 [44]. Фактор некроза опухолей (ФНО) служит причиной нарушений ДНК сперматозоидов за счет активных радикалов кислорода и апоптоза [33, 35]. Фактор, снижающий миграцию макрофагов, концентрация которого также велика в перитонеальной жидкости женщин, страдающих эндометриозом, снижает подвижность сперматозоидов [14, 27]. Кроме того, фактор, ингибирующий миграцию, ФНО-α, окислительный стресс ограничивают капацитацию сперматозоидов [15, 25]. К тому же перитонеальная жидкость женщин, страдающих эндометриозом, препятствует взаимодействию сперматозоида с овоцитом, снижает соединительные свойства сперматозоида с прозрачной перегородкой овоцита вследствие воздействия ФНО-α, интерлейкина-1, ингибирующего миграцию фактора, а также RANTES цитокинов [8, 14]. Окислительный стресс ингибирует акросомальную реакцию и слияние сперматозоида с овоцитом [25]. Повышенная продукция эмбриотоксических цитокинов и простагландинов в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом влияет на овоциты и будущий эмбрион [7]. ФНО ингибирует дробление двуклеточного эмбриона и нарушает имплантацию [15].

Яичники. При эндометриозе в яичниках образуются эндометриоидные кисты, или эндометриомы, которые уменьшают количество функциональной яичниковой ткани, снижая овариальный резерв женщины [41]. Хотя до настоящего времени не выработана оптимальная тактика хирургического лечения эндометриом, многими авторами показано, что любое хирургическое вмешательство может повлечь за собой снижение функции яичника [1, 2, 4, 47]. В норме физиологическое уменьшение количества фолликулов в яичниках, происходящее в течение всей жизни женщины, до 37 лет не уменьшает шанс наступления беременности (зачатия). В то же время это снижение может произойти и в более раннем возрасте при наличии различных заболеваний яичника, в частности эндометриом [41, 47]. Наличие данных о количестве оставшихся фолликулов и о том, как это сниженное количество влияет на фертильность, позволяет оценить овариальный резерв каждой женщины [3, 4]. В настоящее время используются несколько методик определения овариального резерва; все они основаны на определении количества (но не качества) оставшихся овоцитов. Два наиболее часто используемых метода - это определение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на 3-й день менструального цикла (МЦ) и количества антральных фолликулов, посчитанных с помощью УЗИ. В последние несколько лет предложен также другой маркер оценки овариального резерва - антимюллеров гормон (АМГ), который продуцируется преантральными фолликулами в яичнике [3, 4]. Причем его концентрация не зависит от дня МЦ и от принимаемого в этот момент гормонального лечения (ПК). Поэтому измерение концентрации АМГ можно проводить в любой день цикла и независимо от длительности и типа принимаемой женщиной гормональной терапии [3, 4]. Как показано в некоторых исследованиях, в случае эндометриом у женщин с бесплодием концентрация АМГ чаще всего снижена [1, 4, 47]. Несмотря на постоянные исследования в этой области, возможное влияние эндометриоза яичников на качество овоцитов продолжает оставаться предметом дискуссий. Некоторые авторы выявили снижение фертильности у женщин с эндометриомами [9, 19, 47]. И, наоборот, в ряде работ показано, что качество овоцитов при эндометриозе не снижается, так как количество наступивших беременностей у женщин с эндометриозом, даже при сниженном ответе на контролируемую яичниковую стимуляцию, такое же, как и у остальных [39].

Матка. D. de Ziegler и соавт. [46, 47], основываясь на 25-летнем опыте работы в области ВРТ, показали, как чувствительность эндометрия, зависящая от гормонов, влияет на имплантацию. В частности, у женщин с удаленными по различным причинам яичниками или в отсутствие их функциональной активности, как, например, у реципиентов донорских яйцеклеток при ЭКО, экзогенного эстрадиола и прогестерона достаточно для достижения первичной чувствительности эндометрия. Известно, что эндометрий при эндометриозе (эутопический эндометрий полости матки) поврежден, изменен [1]; соответственно, встает вопрос о нормальной или измененной чувствительности эндометрия при данном заболевании. Как оказалось, изменения эндометрия у женщин с эндометриозом не зависят от уровня циркулирующих в крови гормонов, от концентрации эстрадиола и прогестерона (концентрация которых в большинстве случаев является нормальной). В самом эндометрии, наоборот, происходят обратные изменения концентрации этих гормонов [41]: связанная с воспалительными изменениями, локальная (in situ) продукция эстрадиола и явная устойчивость к воздействию прогестерона [41, 47]. Известно, что во время менструации в матке продуцируются простагландины (ПГ) Е₂ и F_2а. При эндометриозе отмечается нарушенная продукция ПГ в эутопическом эндометрии. Активация циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и ПГ Е₂ проходит под воздействием интерлейкина-1 и других цитокинов, продуцируемых макрофагами [10]. Ключевой момент у женщин с эндометриозом - активация фактора 1 стероидогенеза. Фактор транскрипции увеличивает активность простагландина Е₂, стимулирующую выработку CYP19А1 (кодирующий ароматазу фактор, трансформирующий тестостерон в эстрадиол) посредством повышения активности промоутера^[*] 2А типа CYP19А1 [10, 47]. Этот процесс способствует локальной продукции эстрадиола [17], что, возможно, нарушает перистальтическую активность миометрия [31]. Локальная продукция эстрадиола может служить причиной локальной резистентности к прогестерону [31]. При эндометриозе в эутопическом эндометрии резко повышено количество макрофагов и дендритных клеток [37]. Эти клетки являются первичным источником цитокинов - интерлейкинов-6, -8, -10, трансформирующего фактора роста и ФНО-α, что инициирует активацию ЦОГ-2 и продукцию нейротрофического фактора, такого, как фактор роста нервов и нейротрофического фактора головного мозга [37]. У женщин с эндометриозом нейротрофический фактор головного мозга является причиной развития чувствительности α-адренергических и холинергических волокон в функциональных очагах эндометрия [47]. Подобный процесс наблюдается в брюшине и в глубоких инфильтративных очагах [47]. Подавление функции яичников ГнРГ или ПК корректирует эти изменения в эндометрии [4, 41]. Этот эффект может быть использован для повышения эффективности применяемых методов ВРТ после яичниковой супрессии а-ГнРГ [4]. Длительность терапии, необходимая для нормализации эндометрия при эндометриозе, до конца не определена. В течение менструального цикла рецепторы к прогестерону развиваются в фолликулярную фазу под действием эстрадиола. Этот процесс необходим для антипролиферативного и стимулирующего дифференцировку воздействия прогестерона на эндометриоидные железы и строму в течение лютеиновой фазы [47]. Ситуация у женщин с эндометриозом выходит за рамки этого процесса. У них отмечается резистентность ко всем биохимическим эффектам прогестерона, что может быть результатом изменений в изоформах рецепторов к прогестерону [47].

Таким образом, изменения, происходящие в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом, изменяют свойства нормальных эндометриоидных клеток. Эндометриоз развивается не только вследствие ретроградной менструации. Возможно, основное в его происхождении - свойство эндометриоидных клеток распространяться по брюшной полости, имплантироваться и пролиферировать [13]. Эта новая идея опровергает длительно существовавшую лидирующую теорию происхождения эндометриоза - теорию J. Sampson (1920), так как, несмотря на то что большинство женщин менструируют, только у некоторых из них развивается эндометриоз.

Естественное зачатие. Все используемые в настоящее время препараты для медикаментозного лечения эндометриоза блокируют функцию яичников и обладают контрацептивными свойствами (даназол, аналоги а-ГнРГ, прогестины и ПК). Эти препараты снижают интенсивность боли и способствуют снижению вероятности рецидива после оперативного лечения [45]. Однако показано, что медикаментозная терапия не увеличивает фертильность [43]. Поэтому в случае бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, медикаментозная терапия не показана. Известно, что хирургическое иссечение эндометриоидных очагов путем лапароскопии или лапаротомии увеличивает шанс наступления спонтанной (естественной) беременности [42]. Не до конца остается решенным вопрос об объеме оперативного лечения, тактике ведения больных с бесплодием (оплодотворение in vivo или in vitro) при различных формах эндометриоза (наружном эндометриозе согласно шкале Американского общества фертильности, эндометриомах и глубоком инфильтративном эндометриозе). Предполагается, что хирургическое лечение увеличивает шансы наступления беременности за счет снижения тазового воспаления [41], но рандомизированных исследований по этому поводу проведено не было. Первые данные об эффективности хирургического лечения наружного эндометриоза появились после проведенного тройного рандомизированного исследования S. Marcoux и соавт. [цит. по 47] и его коллегами. Ими показано увеличение шанса естественного зачатия после хирургического лечения на 1,66 (95% доверительный интервал от 1,09 до 2,51). К сожалению, насколько известно, все остальные исследования по изучению влияния хирургического лечения различных стадий эндометриоза на увеличение шанса наступления беременности или еще не завершены, или не являются проспективными, многие не являются контролируемыми. В тройном исследовании S. Marcoux и соавт. [цит. по 47] анализировали истории болезни 222 женщин, подвергшихся оперативному лечению при различных стадиях эндометриоза, в отсутствие других причин бесплодия; число случаев наступления беременности составило 30 и 50% через 18 и 36 мес соответственно. В этом же исследовании показано, что вероятность наступления беременности не зависит от стадии заболевания [47]. Этими же авторами проведен метаанализ частоты наступления беременности после хирургического удаления эндометриоидных кист. Число случаев зачатия после операции варьировало от 30 до 67%. Согласно данным R. Hart и соавт. [23], удаление эндометриоидных кист более 3 см способствует увеличению частоты наступления беременности in vivo по сравнению с дренированием или вапоризацией.

Многими авторами поддерживается мысль о проведении временного медикаментозного прелечения - супрессии (подавления функции) яичников аналогами ГнРГ у женщин с эндометриозом [40]. В классическом рандомизированном исследовании сравнивали частоту наступления беременности у женщин, которые принимали в течение 3 мес а-ГнРГ до лечения ВРТ и не принимали их [40]. Показано, что прием а-ГнРГ до лечения не снижает ответ яичников на контролируемую яичниковую гиперстимуляцию. Кроме того, в данном исследовании сравнивалась частота наступления беременности в зависимости от длительности приема а-ГнРГ (3-6 мес) до проведения ВРТ. В данном случае анализировали лишь длительность 3 и 6 мес, поэтому с достоверностью нельзя сказать о рекомендуемой длительности приема. Не доказана и большая эффективность приема а-ГнРГ перед ПК [47]. Механизм, с помощью которого использование а-ГнРГ увеличивает эффективность ВРТ, неизвестен и является предметом исследований. Тем не менее можно констатировать, что яичниковая супрессия перед применением ВРТ увеличивает эффективность лечения путем коррекции эндометриоидных нарушений, в частности коррекции рецептивности. Согласно этой гипотезе, эндометриоидные изменения (нарушения) исчезают после приема ПК [47] или а-ГнРГ [29], уменьшается количество нервных пучков, и эндометрий возвращается в свое нормальное состояние. До настоящего времени не существует единого мнения о влиянии хирургического лечения на эффективность ВРТ. Некоторые утверждают тезис о высокой эффективности оперативного лечения, особенно в случае глубокого эндометриоза [11], другие - об отсутствии влияния [20], третьи, наоборот, - о снижении фертильности после него [6, 18]. В основном предметом дискуссий является влияние операции на яичниках на их овариальный резерв (его снижение). В частности, в исследовании J. Garcia-Velasco и соавт. [20] показано снижение эффективности ВРТ у женщин, оперированных на яичниках по поводу эндометриоза, по сравнению с таковой у женщин, которым не проводилось хирургическое лечение. В другом исследовании показано резкое снижение овариального резерва, особенно при двустороннем поражении яичников эндометриозом [6]. M. Aboulghar и соавт. [6] показали, что оперативное лечение эндометриом приводит к настолько выраженному снижению овариального резерва, что приходится аннулировать цикл стимуляции вследствие отсутствия ответа яичников на гормональную стимуляцию. Но не все авторы считают, что оперативное лечение снижает эффективность проведения ВРТ при эндометриозе. Например, P. Bianchi и соавт. [11] утверждают, что лапароскопическое удаление глубоких инфильтративных очагов эндометриоза увеличивает частоту наступления беременности после ЭКО, основываясь на том, что эта форма заболевания влияет на результат применения ВРТ. E. Littman и соавт. [32] также показали, что хирургическое лечение увеличивает эффективность ВРТ до 76%. Тем не менее, анализируя все «за» и «против» хирургического лечения эндометриом, все авторы сходятся во мнении, что критериями выбора такого лечения должны быть хороший овариальный резерв, отсутствие ранее операций на яичнике, одностороннее поражение яичника, быстрый рост кисты. И, наоборот, противопоказанием к операции перед проведением ВРТ служит наличие оперированного ранее яичника и двустороннего поражения. Таким образом, вопрос об оперативном лечении больных с эндометриозом до проведения ВРТ является предметом дискуссий. При этом необходимо иметь в виду, что эндометриомы могут увеличивать риск инфицирования во время пункции фолликулов [47]. Однако есть исключения из правил. Например, независимо ни от чего, перед проведением ВРТ в случае наличия гидросальпинкса, снижающего эффективность лечения на 50%, необходимо его удалять [47]. Оперативное лечение перед проведением ВРТ также должно быть выполнено при выраженной боли, так как боль сама по себе может быть ассоциирована с бесплодием и в случае чрезмерно большого размера эндометриом или в случае сомнительности их происхождения и структуры [40].

На рис. 2

Перед принятием решения о хирургическом лечении необходимо учесть следующие моменты. Необходимо оценить овариальный резерв; если он снижен, или женщина старше 38 лет, или бесплодие длительное, необходимо сразу, без хирургического лечения, прибегнуть к методам ВРТ. В случае невозможности естественного зачатия при неудовлетворительных результатах исследования спермы или наличии трубного фактора также необходимо сразу проведение ВРТ. Во всех других случаях рекомендовано проведение хирургического лечения, так как операция по поводу эндометриоза улучшает эффективность естественного зачатия до 50%. После проведения операции пара должна пытаться достигнуть естественного зачатия как минимум в течение 1 года. Если это не получается в течение 12 мес, то рекомендуется проведение ЭКО. Пациенткам с эндометриозом показано только ЭКО или возможно проведение внутриматочной инсеминации? Этот вопрос также является предметом дискуссий. Так, по данным исследователей Американского института изучения эндометриоза [47], эффективность (частота наступления беременности) от одного цикла ЭКО намного больше, чем от шести циклов контролируемой стимуляции овуляции с внутриматочной инсеминацией у женщин моложе 38 лет и с I-II стадией заболевания. Показано, что женщинам старше 38 лет или с III-IV стадией эндометриоза, а также при наличии мужского или трубного фактора бесплодия необходимо сразу предлагать проведение ЭКО [47]. Если же паре в силу некоторых причин проводят контролируемую стимуляцию овуляции с внутриматочной инсеминацией, то рекомендуется проведение не более 4 циклов. Группой американских исследователей из Национального института здоровья [22] проводилось обширное тройное клиническое исследование, в котором изучалась эффективность проведения ГнРГ-стимуляции с внутриматочной инсеминацией при ассоциированном с эндометриозом бесплодии. Все женщины были разделены на 4 группы: в 1-й проводилась внутришеечная инсеминация (ВШИ) спермы без стимуляции овуляции, во 2-й - внутриматочная инсеминация (ВМИ) спермы без стимуляции овуляции, в 3-й - стимуляция овуляции с помощью ФСГ+ВШИ, в 4-й - стимуляция овуляции с помощью ФСГ+ВМИ. Согласно полученным результатам, эффективность от ВШИ была сравнима с естественным зачатием у данной группы, наиболее эффективной оказалась стимуляция ФСГ+ВМИ. Так, способность к оплодотворению в данных группах составила: в 1-й - 0,02; во 2-й - 0,05; в 3-й - 0,04; в 4-й - 0,09. Недостатком при оплодотворении в группах со стимуляцией ФСГ явилось большое количество многоплодных беременностей: 3% - четверни, 5% - тройни, 20% - двойни [22]. В связи с этим, возможно, часть авторов предлагают переходить от использования стимуляции овуляции с ВМИ напрямую к ЭКО, при котором количество переносимых в матку эмбрионов четко определено и находится под контролем врача. Коллективом других авторов [34] также сравнивалась эффективность лечения ассоциированного с эндометриозом бесплодия у женщин. Проведено крупное проспективное исследование 503 пациенток моложе 40 лет с необъяснимым бесплодием и с I-II стадией эндометриоза. У одних пациенток были проведены от 3 до 6 циклов стимуляции овуляции ФСГ с последующей ВМИ, а у других - сразу проведено ЭКО. Эффективность лечения бесплодия у пациенток после ЭКО была значительно выше, чем у пациенток, которым проведена ВМИ. D. de Ziegler и соавт. [47] также не рекомендуют проведение циклов с контролируемой стимуляцией овуляции и с последующей внутриматочной инсеминацией. По их данным, эффективность этих процедур у пациенток с эндометриозом достаточно низкая, а финансовые затраты высокие, поэтому рекомендовано таким пациенткам сразу проводить ЭКО. Таким образом, влияние эндометриоза на развитие бесплодия у женщин не оставляет сомнений. Но механизмы влияния изучены недостаточно. Вопрос о тактике ведения пациенток при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом, до сих пор остается открытым и является предметом дискуссий. Тем не менее все авторы сходятся во мнении, что при лечении больных с бесплодием, связанным с эндометриозом, необходимо учитывать следующее.

1. Факторы, определяющие тактику ведения пациентки - возраст, наличие или отсутствие патологии яичников (эндометриом и т.д.), наличие или отсутствие в анамнезе операций на яичниках, овариальный резерв женщины, длительность бесплодия, состояние маточных труб, а также показатели спермограммы.

2. Женщинам с начальными стадиями эндометриоза, моложе 38 лет, с односторонним поражением яичника, проходимыми маточными трубами при удовлетворительных показателях спермограммы рекомендовано проведение хирургического лечения с последующим периодом ожидания естественного зачатия в течение минимум 12 мес.

3. Не рекомендуется проведение операции, а показано сразу использование методов ВРТ у женщин старше 38 лет со сниженным овариальным резервом, двусторонним поражением яичников эндометриозом, при длительном бесплодии, а также при наличии трубного или мужского факторов бесплодия.

4. Метод ВРТ, предложенный каждой конкретной паре, должен быть наиболее эффективным. Все преимущества и недостатки каждого метода должны обсуждаться с пациентами индивидуально.

Работа выполнена при поддержке грантов Президента Российской Федерации для молодых российских ученых кандидатов (конкурс - МК-2011), № МК-3361.2011.7 и докторов наук (конкурс МД-2011), № МД-2958.2011.7.