Эндокринные причины мужского бесплодия

Стандартная программа ЭКО. Методики (осмотр, УЗИ) — несколько раз, стимуляция, пункция фолликула, экстракорпоральное оплодотворение, эмбриологический этап, перенос или криоконсервация до 3-х эмбрионов (в 2-х криотопах), хранение 7 месяцев.

Источник

Нарушение сперматогенеза и исходы вспомогательных репродуктивных технологий при различных формах гипогонадизма

С.Х. Аль-Шукри, С.Ю. Боровец, В.А. Торопов

Кафедра урологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова

В статье представлен обзор отечественной и зарубежной литературы по гормональной регуляции сперматогенеза, эндокринным нарушениям, приводящим к гипогонадизму, эффективности вспомогательных репродуктивных технологий при синдромах Клайнфельтера и Каллмана, а также синдрому феминизации яичек (синдром резистентности к андрогенам).

Ключевые слова: гипогонадизм; Синдром Клайнфельтера; Синдром Каллмана; синдром тестикулярной феминизации.

Введение Бесплодие диагностируется у 10-15% супружеских пар, примерно в половине наблюдений оно связано с нарушением мужской репродуктивной функции. Распространенность азооспермии в популяции всех мужчин составляет 1%, среди бесплодных мужчин — 10-15%. Гипогонадизм (гипергипогонадотропный) часто сопровождается необструктивной азооспермией (NOA).

Гормональная регуляция сперматогенеза

Процесс сперматогенеза инициируется и регулируется гормонами системы гипоталамус-гипофиз-гонад. Гонадотропин-рилизинг-гормон (GNRH) секретируется гипоталамусом с пульсирующим ритмом и действует на гипофиз, стимулируя секрецию лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH). При этом ФСГ преимущественно влияет на клетки Сертоли, а ЛГ — на клетки Лейдига ткани яичка. На половых клетках нет рецепторов тестостерона, а андрогены, секретируемые клетками Лейдига, действуют через рецепторы клеток Сертоли; тестостерон, продуцируемый клетками Лейдига, ингибин и эстрогены, полученные в результате ароматизации тестостерона, действуют в клетках Сертоли и, в свою очередь, влияют на гипоталамус, регулируя секрецию гонадотропинов посредством механизма отрицательной обратной связи 1. У человека развитие сперматогонии, мейоза и процесс отделения сперматид от клеток Сертоли (спермии) в основном контролируются ФСГ и тестостероном [2]. Популяция клеток Сертоли формируется в раннем постнатальном периоде и является наиболее важным компонентом сперматогенеза у взрослых мужчин. Для процесса спермизации необходимо наличие определенной популяции клеток Сертоли, которая формируется в период полового созревания (11-13 лет) [3].

В процессе сперматогенеза клетки Сертоли проходят стадию пролиферации, и многочисленные исследования in vivo и in vitro показали, что ФСГ является основным регулятором этого процесса. Известно, что популяция клеток Сертоли у взрослого мужчины неизменна и не зависит от колебаний уровня гормонов в постпубертатном периоде. Однако при исследовании мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом было обнаружено, что клетки Сертоли сохраняют пролиферативную активность и могут приобретать характеристики, характерные для незрелых клеток Сертоли [4]. Количество половых клеток определяется балансом между их апоптозом и пролиферацией. В препубертатном периоде погибает 70% сперматогониев, что необходимо для формирования правильных взаимоотношений между клетками Сертоли и половыми клетками [5]. Ранее предполагалось, что количество половых клеток контролируется только клетками Сертоли, однако при трансплантации эмбриональных клеток крысы в ​​семенники стерильного самца мыши было обнаружено, что половые клетки в отсутствие клеток Сертоли определяют независимо от времени и этапы сперматогенеза [5].

Клетки Лейдига вырабатывают тестостерон под действием ЛГ, последний оказывает биологическое влияние на сперматогенез через рецепторы андрогенов, расположенные на клетках Сертоли [6]. ФСГ проявляет свое действие через G-ассоциированные рецепторы ФСГ, которые находятся на мембране клеток Сертоли. Взаимодействие ФСГ с клеточным рецептором Сертоли активирует циклический аденозинмонофосфат, протеинкиназу, МАР-киназу, кальций, фосфатидилинозитол-3-киназу, фосфорилазу А2 [7] и другие сигнальные пути. Под влиянием ФСГ в клетках Сертоли увеличивается активность ароматазы, которая способствует превращению андрогенов в эстроген, а также вырабатываются ингибин и активин. Ингибин является важным веществом для обеспечения процессов обратной связи в регуляции секреции ФСГ.

При изолированном повреждении клеток Сертоли, которое возникает после лучевой или химиотерапии, дефицит ингибина сопровождается значительным повышением ФСГ, в то время как уровень ЛГ остается в пределах нормы. ФСГ также регулирует количество рецепторов андрогенов и андрогенсвязывающего глобулина, что чрезвычайно важно для регуляции сперматогенеза [8]. ФСГ необходим для поддержания высокой локальной концентрации андрогенов в семенных канальцах [9]. Блокада рецепторов ФСГ у взрослых макак-резусов приводит к бесплодию. Костная нейтрализация циркулирующего человеческого ФСГ снижает качество и количество сперматозоидов [10].

В течение всего периода сперматогенеза гаметы получают питание от клеток Сертоли, которые расположены в пространстве от базальной мембраны до просвета семенных канальцев. Клетки Сертоли выделяют необходимые электролиты и жидкости под действием ФСГ и тестостерона. Во взрослом состоянии ФСГ необходим для развития прелептотеновых и частично пахитеновых сперматоцитов. Острый дефицит ФСГ приводит к уменьшению количества пролептотенических сперматоцитов даже при нормальном уровне андрогенов. ФСГ участвует в сперматогенезе, вероятно, регулируя степень адгезии между клетками Сертоли и сперматидами [11]. Было показано, что после нейтрализации ФСГ образование сперматозоидов прекращается, что указывает на роль ФСГ в спермиогенезе [12].

Тестостерон частично обеспечивает созревание сперматоцитов, играет важную роль в превращении круглых сперматид в удлиненные. При культивировании семенных канальцев человека в среде без ФСГ наблюдалось значительное увеличение фрагментации ДНК в первичных сперматоцитах и ​​удлиненных / удлиненных сперматидах, что связано с активацией апоптотических процессов [13]. На животных моделях было показано, что дефицит ФСГ запускает процесс апоптоза сперматогоний [14].

известно, что ФСГ и тестостерон действуют как антиапоптотические факторы, регулируя каскад реакций, ведущих к активации генов апоптоза; в гораздо меньшей степени эти гормоны регулируют процессы пролиферации. ФСГ помогает устранить апоптотические изменения в структуре сперматозоидов, вызванные бактериальной флорой, и увеличивает оплодотворяющую способность сперматозоидов [15].

Эндокринные нарушения при гипогонадальном синдроме

Мужской гипогонадальный синдром — это клинический и лабораторный синдром, вызванный снижением секреции тестостерона клетками Лейдига. В зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы выделяют две основные формы гипогонадизма: гипергонадотропный (первичный) и гипогонадотропный (вторичный). Гипергонадотропный гипогонадизм у мужчин обусловлен снижением или полным отсутствием функции секреции андрогенов яичками из-за их поражения патологическим процессом; гипогонадотропный гипогонадизм — уменьшение или полная потеря гонадотропной стимуляции яичек. Обе формы гипогонадизма могут быть врожденными или приобретенными, проявляться до и после полового созревания. Основными причинами врожденного препубертатного первичного гипогонадизма являются хромосомные аномалии — синдром Клайнфельтера (СК), анорхизм, отсроченное лечение крипторхизма и приобретенное — травмы, лучевая или химиотерапия рака, а также другие токсические поражения яичек. Вторичный гипогонадизм является врожденным при синдроме Каллмана (аносмия в сочетании с недостатком продукции гонадотропинов) и приобретается при опухолях гипофиза и гипоталамуса [16, 17].

При препубертатном гипогонадизме, высоком росте (с сохраненной секрецией гормона роста) или карликовости (при дефиците гормона роста), евнухоидные пропорции тела — длинные конечности, укороченное туловище, недоразвитые скелетные мышцы, распределение жира по женскому типу, истинный недостаток при гинекоме волосатость на лобке, подмышках, высокий тембр голоса при длине полового члена не превышает 5 см, наблюдается атония мошонки, объем яичек менее 2 см3, либо отсутствуют в мошонка, развивается синдром непробужденного либидо.

Постпубертатный гипогонадизм характеризуется снижением либидо, уменьшением частоты возникновения и ослаблением адекватных и спонтанных эрекций, продолжительным половым актом, уменьшением яркости или исчезновением оргазма, отсутствием эякуляции, уменьшением волос на теле и лице, истончение волос на голове, бледность кожи. При этом длина полового члена составляет 5 см и более, мошонка атонична, объем яичек более 12 см3, при пальпации они мягкие, вялые [16].

Гипогонадизм развивается при СН, анархизме, ожирении и других патологических состояниях, у 3-5% мальчиков диагностирован анархизм. Возрастной гипогонадизм широко распространен и встречается у 10-15% мужчин в возрасте от 30 до 40 лет, у 15-25% мужчин в возрасте от 40 до 50 лет и более чем у 30-40% мужчин старше 50 лет. При ожирении также очень высока распространенность гипогонадизма; наблюдается при ожирении 1-й степени в 25-30% и при ожирении 3-й степени — в 90-100% случаев.

Диагностика гипогонадального синдрома обычно проста. При сборе анамнеза оценивается состояние половых органов при рождении, наличие травм и / или операций на органах мошонки. Кроме того, они уточняют динамику полового влечения, наличие адекватной и спонтанной эрекции, изучают продолжительность полового акта и наличие / отсутствие оргазма и эякуляции. Осмотр скелетных мышц, молочных желез, кожи, роста волос, наружных половых органов с измерением объема яичек. При опросе пациента удобно использовать специально разработанные сексологические анкеты по основным симптомам гипогонадизма, которые обладают хорошей чувствительностью, но, к сожалению, очень низкой специфичностью. Поэтому в любом случае требуется лабораторная диагностика гипогонадизма: определение общего тестостерона в плазме крови (в норме выше 12 нмоль / л) и уровня гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Содержание этих гормонов исследуют в образцах крови, взятых утром натощак. Концентрация общего тестостерона ниже 8 нмоль / л, пониженный или повышенный уровень гонадотропина в сочетании с тяжелыми клиническими симптомами позволяют диагностировать гипогонадотропный или гипергонадотропный гипогонадизм. Когда клинические симптомы гипогонадизма выражены и общий уровень тестостерона составляет 8-12 нмоль / л, необходимо определить глобулин, связывающий половые гормоны, с дополнительным расчетом уровня свободного тестостерона (обычно более 250 моль / л).

Анализ эякулята также дает косвенную, но достаточно полную картину андрогенного состояния и состояния секреции гонадотропных гормонов, что в большинстве случаев необходимо учитывать при назначении терапии, стимулирующей сперматогенез. При проведении дифференциальной диагностики причин гипогонадизма (травма или опухоль яичка, опухоли гипоталамуса и гипофиза), УЗИ органов мошонки, магнитно-резонансная томография головного мозга — области турецкого седла. Важно диагностировать осложнения гипогонадизма, особенно эректильной дисфункции, которая не только значительно снижает качество жизни мужчины, но и при наличии метаболических факторов риска является предиктором серьезных заболеваний сердечно-сосудистой системы [16]. Помимо нормального содержания в плазме крови ФСГ, ЛГ и тестостерона особое значение имеет чувствительность рецепторов к тестостерону, что влияет на его концентрацию в плазме крови.

Частичными проявлениями первичного и вторичного гипогонадизма являются синдром резистентности к андрогенам, синдром Клайнфельтера, синдром Каллмана и др.

Эндокринные нарушения при синдроме резистентности к андрогенам

Недостаток тестостерона в плазме крови или снижение чувствительности органов-мишеней к тестостерону происходит из-за мутаций в генах, контролирующих синтез тестостерона или образование рецепторов тестостерона на органах-мишенях. При этом развивается синдром резистентности к андрогенам, который еще называют синдромом нечувствительности к андрогенам или синдромом феминизации яичек (STF). В литературе это состояние также описывается как синдром Морриса (полная форма), синдром Рейфенштейна (неполная форма феминизации яичек из-за нарушения развития вторичных мужских половых признаков). Ген рецептора андрогенов (AR) расположен на Х-хромосоме (Xq11-12). Уже известно более 400 различных мутаций гена AR. Заболеваемость составляет 1:50 000 новорожденных. Обратите внимание, что мутации в этом гене приводят к нарушению развития внутренних и внешних мужских половых органов. Гипоспадия и феминизация отмечаются в мужском кариотипе и наличии яичек в мошонке; бесплодие возникает из-за олиго или азооспермии 19.

Синдром Морриса (МС) — частый пример недостаточной половой дифференциации, при котором у пациента с мужским кариотипом (46, XY) развивается женский фенотип. Под влиянием соответствующих генов, расположенных на Y-хромосоме, в основном гена SRY, запускается каскад реакций, обеспечивающих дифференцировку индифферентных гонад в ткани яичка. В извитых семенных канальцах семенников соматические клетки Сертоли вырабатывают антимюллеров гормон (АМГ), а клетки Лейдига, расположенные между семенными канальцами, вырабатывают андрогены (тестостерон). При отсутствии реакции органов-мишеней на андрогены (из-за дефицита тестостерона или нечувствительности к нему клеток-мишеней) нарушается развитие внутренних и внешних половых органов, формируется фенотип по мужскому типу и дальнейшее формирование репродуктивных органов протекает по женскому типу. Пациенты с синдромом Морриса имеют женский фенотип с хорошо развитыми молочными железами, без вторичного роста лобковых и подмышечных волос: внешние гениталии развиты по женской модели, гипоплазия, клиторомегалия, влагалище, которое кончается вслепую. АМГ, синтезируемый клетками Сертоли, приводит к реабсорбции протоков Мюллера, в связи с чем внутренние половые органы представлены семенниками, расположенными в брюшной полости или паховыми грыжевыми мешками, семенники при развитии организма часто спускаются в большая губа.

Синдром Рейфенштейна характеризуется неполной феминизацией яичек с кариотипом 46, XY с частичной маскулинизацией, гипоспадией, гипогонадизмом, гинекомастией и азооспермией. В то же время при биопсии яичек выявляются монодифференцированные половые клетки, гиперплазия клеток Лейдига и гиалиноз семенных канальцев. Важно, чтобы таким пациентам поставили точный диагноз в раннем возрасте и выбрали гражданский пол (паспортный) 18.

Эндокринные нарушения и эффективность вспомогательных репродуктивных технологий при синдроме Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера диагностируется у 1 из 500 мальчиков [16, 17]. Практически все пациенты с этим синдромом имеют бесплодие, поэтому всем пациентам с тяжелыми нарушениями сперматогенеза необходимо определять кариотип. Практически все пациенты с классической формой СК с кариотипом 47, XXY страдают азооспермией. Очень редко в эякуляте обнаруживаются сперматозоиды; в литературе описаны крайне редкие случаи спонтанного отцовства [21].

При биопсии яичек при СК отмечается значительное уменьшение общего количества половых клеток: отдельные сперматогонии выявляются в отдельных семенных канальцах. В период полового созревания наблюдается усиление пролиферации интерстициальных клеток, дегенерация и гиалинизация семенных канальцев [21].

Раньше для постановки диагноза применялся простой и недорогой метод — выявление тел Барра в соскобе эпителия щеки. Однако, поскольку этот метод часто дает неверные результаты и в таких случаях не заменяет обязательный хромосомный анализ, в настоящее время он имеет только историческое значение. Только анализ, выполненный на лимфоцитах, может продемонстрировать наличие HF по наличию дополнительной Y-хромосомы. Иногда хромосомный анализ выявляет неизмененный мужской кариотип, однако при выполнении кариотипа на фибробластах кожи или в образцах биопсии яичек отмечается мозаицизм (кариотип 47, XXY / 46, XY).

Более 80% пациентов с классическим кариотипом СК (47, XXY) имеют первичный гипогонадизм, то есть снижение секреции тестостерона с одновременным значительным повышением уровня гонадотропных гормонов в плазме крови — ЛГ и ФСГ. Часто повышение содержания гонадотропинов в плазме крови до нормальной концентрации общего тестостерона является первым лабораторным проявлением СК.

Уровень эстрадиола в СК в среднем выше, чем у здоровых мужчин, что, скорее всего, объясняется избыточным количеством жировой ткани и повышенной активностью в ней фермента ароматазы, под влиянием процесса трансформации тестостерона в эстрадиол повысился. Одновременное повышение концентрации в плазме крови глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), приводит к еще более выраженному снижению концентрации свободного тестостерона. У пациентов с СК во всех случаях наблюдается значительное повышение уровня ФСГ, который является наиболее точным гормональным маркером данной патологии [21].

Раньше считалось, что пациенты с СК без мозаики бесплодны и не могут зачать ребенка. В настоящее время в связи с внедрением методов экстракорпорального оплодотворения и появлением данных о возможности наличия половых клеток в тканях яичек у пациентов с сердечной недостаточностью эта концепция была пересмотрена [21, 22]. Был разработан и внедрен метод искусственного оплодотворения с использованием спермы, полученной при биопсии яичек, которая в некоторых случаях обнаруживается у пациентов с азооспермией. Чтобы исключить наследование HF, сперму, полученную при биопсии яичка пациента с HF, необходимо исследовать на наличие набора гаплоидных хромосом [21].

J. Schiff и др. описали результаты 54 процедур получения спермы из семенных канальцев ткани яичек у 42 мужчин с сердечной недостаточностью с использованием метода экстракции сперматозоидов микродиссекции яичек (microTESE) с интраоперационным оптическим увеличением в 25 раз [23]. Средний возраст пациентов на момент биопсии составлял 32,8 года. Средний возраст женщин — 33,2 года. Средний объем яичек у мужчин с СН составляет 2,5 см3 с каждой стороны. Уровни ФСГ и тестостерона в плазме в среднем составляли 33,2 МЕ / л (нормальный — 1,0–8,0 МЕ / л) и 9,8 нмоль / л (нормальный — 8,2–27,2 нмоль / л). Пациенты с уровнем тестостерона в плазме

Источник