Иммунологическое бесплодие: лечение, диагностика и причины

Наталья Алексеевна Хонина

Иммунолог-репродуктолог, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Института фундаментальной и клинической иммунологии, профессор НГУ, г. НОВОСИБИРСК.

В последние годы во многих странах мира растет количество пар с бесплодием в браке. Это одна из основных проблем репродуктивной медицины. Ухудшение экологии, раннее начало половой жизни, хронические воспалительные заболевания мочеполовой системы, снижение иммунитета приводят к нарушению репродуктивной функции. Появление методов вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), позволило повысить эффективность лечения женского и мужского бесплодия. Однако, несмотря на все достижения медицины, неудачные исходы ЭКО, по разным данным, составляют от 50% до 70 %.

Наиболее частыми причинами бесплодия у женщин являются трубно-перитонеальный фактор, эндокринные нарушения, анатомические дефекты репродуктивных органов. У мужчин часто наблюдается уменьшение доли наиболее активных и морфологически правильных сперматозоидов.

У 10-15% бесплодных пар не удается выявить объективные причины репродуктивных нарушений, и в таких случаях ставится диагноз бесплодия «неизвестного происхождения».

Многие специалисты предполагают, что часто причиной такого бесплодия являются нераспознанные иммунные нарушения. Конечно, они могут сочетаться с другими формами бесплодия, например, с воспалительными процессами и эндокринной патологией.

Возможные нарушения, приводящие к ­иммунологическому бесплодию у женщин:

• наличие антител (АТ) к антигенам собственных тканей (антифосфолипидные и антинуклеарные антитела) или АТ к хорионическому гонадотропину человека, ХГЧ. Это может негативно повлиять на имплантацию эмбриона и беременность.
• нарушение формирования толерантности к антигенам (аллоантигенам) плода.

Иммунные нарушения могут привести к дефекту имплантации эмбриона даже при хороших эмбриологических показателях, что остается неразрешимой проблемой при экстракорпоральном оплодотворении.

Иммунная система матери vs плод — иммунологический фактор бесплодия у женщин

По какой причине иммунная система матери отторгает плод? В середине прошлого века известный английский ученый Питер Брайан Медавар назвал плод «аллотрансплантатом в теле матери», то есть «органом», наполовину чуждым ей. Эмбрион, по сути, несет отцовские антигены, чуждые матери, и по всем законам иммунологии должен быть отвергнут. В большинстве случаев этого не происходит, потому что иммунная система матери существенно меняется. Формируется иммунологическая толерантность к фетальным антигенам. Это абсолютно необходимое условие для имплантации и дальнейшего развития эмбриона. Материнские Т-клетки, распознающие аллоантиген, перестраиваются и позволяют полуинородному эмбриону пустить корни. Однако в некоторых случаях иммунная система матери слишком агрессивна по отношению к эмбриону или эмбрион не защищен специфическими антителами или факторами, которые защищают его от иммунного надзора со стороны материнского организма.

Ключевая функция блокирующих факторов, главным из которых является ТА, заключается в подавлении активации тех клеток материнской иммунной системы, которые способны распознавать отцовские антигены и отторгать плод. Блокирующие факторы вырабатываются у женщины в ответ на мужские антигены во время регулярной сексуальной активности партнеров.

Возможные причины недостаточной продукции блокирующих ­факторов:

• Высокое сходство партнеров для отдельных антигенов HLA. Сходство более 50%: отрицательно сказывается на воспроизводстве, иммунная система женщины не реагирует на клетки партнера как чужеродные, а антитела, покрывающие эмбрион, не вырабатываются в достаточном количестве.
• Наибольшее сходство по антигенам HLA зафиксировано у близких родственников, например, у близнецов. Но иногда даже обычные партнеры обнаруживают большое сходство по антигенам HLA, своеобразное родство душ на генетическом уровне.
• Хронические воспалительные заболевания (в основном гинекологические), которые постоянно стимулируют иммунную систему к выработке провоспалительных цитокинов.

Недостаток продукции блокирующих факторов связан с бесплодием. Причем как при первичном бесплодии — когда беременность не наступает, так и при вторичном — когда беременность не развивается или заканчивается выкидышем.

Цитотоксические клетки — друзья или ­враги?

Еще один неблагоприятный фактор для продолжения беременности — повышение содержания активированных цитотоксических клеток (лимфоцитов) в сыворотке крови женщины. В норме они всегда присутствуют в периферической крови и защищают организм от чужеродных, мутантных или инфицированных вирусом клеток. Поскольку плод наполовину чужд иммунной системе матери, цитотоксические клетки распознают чужеродные антигены и могут повредить трофобласт, что приводит к нарушению плаценты и потере плода. Чтобы уменьшить увеличение количества цитотоксических клеток, рекомендуется использовать терапию иммуноглобулином, который связывается с рецепторами на клетках и, следовательно, предотвращает их негативное воздействие.

Новый шаг в лечении иммунологического бесплодия

Для выявления иммунных факторов бесплодия супругов обследуют с целью определения степени их иммунологической совместимости. Помимо антигенов HLA, содержание блокирующих факторов в сыворотке крови и количество цитотоксических клеток в периферической крови женщины, а также уровень пролиферативного ответа иммунных клеток женщины на лимфоциты ее партнера, рассматриваются. При низком иммунном ответе и недостаточной выработке блокирующих факторов женщине назначают процедуру аллоиммунизации партнерскими лимфоцитами (АИЛ).

Модификация этого метода была разработана в НИИ фундаментальной и клинической иммунологии (Новосибирск) и получена лицензия на проведение аллоиммунизации лимфоцитами-партнерами. Лимфоциты, выделенные из крови партнера, вводятся подкожно в межлопаточную область женщины. Процедура проводится в соответствии с менструальным циклом пациентки (один раз за цикл) и повторяется от 3 до 6 раз в зависимости от степени восстановления иммунного ответа (по иммунограмме). В лаборатории клеточной иммунотерапии института прошли обучение специалисты из Красноярска, Томска, Тюмени, Челябинска и Твери.

Приближая материнство

Исследования показали, что метод AIL обладает выраженным иммунокорректирующим действием, повышает эффективность лечения бесплодия как в естественном цикле, так и при экстракорпоральном оплодотворении. Во время AIL ни один центр не зарегистрировал серьезных осложнений у матери или ребенка.

По нашим данным, при достижении нормативных значений иммунограммы (высокий пролиферативный ответ клеток, достаточная продукция блокирующих факторов, отсутствие высокого содержания цитотоксических клеток) беременность наступает значительно чаще. За период работы в лаборатории было обследовано более 5000 супружеских пар, половина из них получила лечение по предложенной методике. В результате беременность наступила у 46% пар естественного цикла и у 51% пар с 2 и более неудачными попытками ЭКО в анамнезе.

Поэтому иммунологическое бесплодие — это не повод для отчаяния, а лишь долгий путь к материнству.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl + Enter.

Источник

Иммунологическое бесплодие

Иммунологический фактор бесплодия — одна из причин невозможности зачать ребенка, которая заключается в сбое в работе иммунной системы. При таких сбоях организм мужчины или женщины начинает вырабатывать антиспермальные антитела (АСАТ). Эти антитела могут присутствовать в крови, эякуляте у мужчин и в цервикальном канале у женщин. Они идентифицируют сперму как инородное тело.

Следовательно, представители обоих полов могут страдать иммунологическим бесплодием. Чаще женщины: этот вид бесплодия встречается у 32% женщин и 15% мужчин. Иногда антиспермальные тела фиксируются у двух партнеров одновременно.

Иммунный фактор бесплодия имеет более низкую частоту, чем другие причины невозможности забеременеть. Однако он достаточно изучен, чтобы успешно диагностировать и пройти. Как антиспермальные тела влияют на репродуктивную функцию?

Они атакуют сперматозоиды, нарушают их подвижность, прикрепляются к голове и хвосту, уменьшают количество сперматозоидов и даже могут привести к полному нарушению сперматогенеза. Ущерб, наносимый антителами, зависит от их количества, концентрации и разновидности.

Иммунное бесплодие: причины и диагностика

Среди причин, которые могут спровоцировать иммунологическое бесплодие, — аллергические реакции, проблемы с выработкой гормонов, травмы, заболевания органов малого таза в хронической фазе, инфекции половых органов, в том числе гонорея, герпес и хламидиоз.

Методы лечения:

Предотвратить появление антиспермальных антител невозможно. Однако есть современные способы уменьшить их количество, что увеличивает вероятность зачатия. Эти методы включают антигистаминную терапию, иммуносупрессивную терапию и использование в течение некоторого времени барьерных контрацептивов для снижения титра антиспермальных антител. Осеменение эффективно при использовании спермы мужа, как и другие методы искусственного зачатия.

Лечение иммунного бесплодия будет эффективным, обратившись в медицинские центры клиники профессора Здановского. Благодаря наличию современной лаборатории мы можем быстро провести необходимые исследования, выявить антиспермальные антитела и разработать оптимальное лечение для каждого пациента.

Врачи клиники

Услуги клиники

Популярные вопросы

Для начала нужно понять, что такое бесплодие и когда паре ставится этот диагноз. Партнеры репродуктивного возраста считаются бесплодными, если они ведут регулярную половую жизнь без использования противозачаточных средств. Если пара не может забеременеть в течение года, у них есть веская причина обратиться к специалисту.

Диагноз бесплодия подтверждается такими обследованиями, как спермограмма, УЗИ, уровень гормонов, мазки, гистологические и эндоскопические исследования.

Ответ на вопрос, как определить бесплодие у девушки или женщины, очень прост — посетите консультацию акушера-гинеколога. Врач возьмет историю болезни, проведет гинекологический осмотр и сделает необходимые анализы. Этого уже может быть достаточно для диагностики бесплодия. В противном случае специалист назначит другие виды исследований, предназначенные для выявления той или иной формы бесплодия.

При определении типа бесплодия его также называют первичным и вторичным бесплодием. В случае первичного бесплодия сначала фиксируется нарушение репродуктивной функции у женщины, а у мужчины не было и не было возможности оплодотворять. Вторичное бесплодие диагностируется, если у женщины была хотя бы одна беременность, независимо от партнера и исхода этой беременности. Если мы говорим о мужском бесплодии, то предыдущая беременность была зафиксирована этим мужчиной, но теперь его репродуктивная функция по тем или иным причинам утрачена.

При квалифицированном лечении многие пары даже при тяжелых формах бесплодия у мужчин могут зачать ребенка. Поэтому диагноз мужского бесплодия не следует воспринимать как конец всех надежд на желанную беременность. В настоящее время более 40% бесплодных пар, которые следовали рекомендациям своего врача и получали лечение, смогли забеременеть. Тем, для кого естественное зачатие невозможно, всегда можно предложить альтернативный метод оплодотворения. При мужском факторе бесплодия достаточно эффективны экстракорпоральное оплодотворение, внутриматочная инсеминация.

Женщины склонны эмоционально реагировать на диагноз бесплодия. Их можно понять, но бесплодие — это не осуждение и не полное отрицание возможности иметь детей. Это особое состояние, которое может быть даже у здоровых женщин. Важно осознавать, что женское бесплодие в огромном количестве случаев можно вылечить — для этого разработано множество методов диагностики и лечения — как консервативных, так и хирургических.

Источник

Роль иммунных взаимодействий в развитии бесплодия: обзор литературы

* Пятилетний импакт-фактор РИНЦ на 2020 г

Читайте в новом выпуске

Проблема возникновения бесплодных браков из-за различных нарушений репродуктивной системы на протяжении последних двух десятилетий становится все более актуальной. Так, если до конца 1990-х годов количество бездетных пар составляло 7-8%, то в 2011 году этот показатель увеличился и, по оценкам российских демографов, составил 17% 10. Несмотря на внедрение в клиническую практику современных методов лечения бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в частности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), частота наступления беременности остается низкой [31]. По данным Европейского консорциума по мониторингу экстракорпорального оплодотворения при Европейском сообществе репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), частота беременностей в программе ЭКО составляет в среднем 28,4% [48].

Проблема повышения эффективности методов ВРТ решается по нескольким направлениям: совершенствуются эмбриологические средства, модифицируются протоколы стимуляции яичников. Однако, по мнению многих исследователей, дальнейшее повышение эффективности существующих и разработка новых методов лечения бесплодия невозможно без изучения регуляторных механизмов имплантата — одного из самых сложных аспектов репродукции человека [20].
В основе имплантации лежит взаимодействие эмбриона и рецепторного аппарата эндометрия. Период максимальной активности рецептора эндометрия называется «окном имплантации» и наблюдается на 5-10 день после овуляции [19]. Изучение факторов, обеспечивающих оптимальную восприимчивость эндометрия в этот период, является очень актуальной задачей, поскольку нарушение этого точного взаимодействия может привести к бесплодию. В настоящее время описаны многочисленные молекулярно-биологические факторы, которые играют ключевую роль в процессе имплантации: цитокины, молекулы адгезии, внеклеточный матрикс, факторы роста [33]. В то же время измененная экспрессия некоторых факторов может вызвать компрометацию имплантата, что приведет к развитию бесплодия [39]. Поэтому наличие многокомпонентной и нормализованной функциональной активности эндометрия является обязательным условием успешной имплантации. Любое нарушение этого компонента означает срыв наступления беременности как в физиологических условиях, так и в цикле ЭКО даже при наличии качественного эмбриона.
Нарушения в женской репродуктивной сфере чаще всего связаны с эндокринными патологиями и гинекологическими заболеваниями. Однако даже при лечении вышеперечисленных заболеваний в некоторых случаях репродуктивная функция не восстанавливается. Исследования показали, что иммунная система активно участвует в процессе имплантации, адгезии и инвазии трофобласта и, следовательно, в нормальном развитии беременности [63]. K.Takabatake с соавторами показали, что иммунные клетки могут вызывать дифференцировку эндометрия в доимплантационном периоде независимо от эндокринной системы [61]. Согласно теории РАФС — «системного аутоиммунного синдрома репродуктивной потери», впервые предложенной Н. Глейхером в 1988 г., иммунологические факторы могут приводить к нарушениям репродуктивного процесса на различных его фазах [35].
Одним из обязательных условий оплодотворения и имплантации эмбриона является достижение определенного уровня зрелости ооцитов. Было показано, что созревание ооцитов происходит не только под действием гормонов, но и под контролем клеток иммунной системы, что подтверждается рядом фактов [26]. Во-первых, было обнаружено, что иммунокомпетентные клетки (ИКК) экспрессируют рецепторы половых гормонов, лютеинизирующего гормона и гонадотропин-рилизинг-гормона [22]. Кроме того, циклические изменения гормонов приводят к изменению функций МКК не только локально, но и системно, что проявляется изменением концентрации цитокинов сыворотки или интенсивности их продукции циркулирующими лимфоцитами. В свою очередь, цитокины, продуцируемые ICC, влияют на выработку половых гормонов. Например, IL-1 и IL-6 стимулируют выработку прогестерона, TNF-α индуцирует стероидогенез в гранулезных и тека-клетках [28].
Во-вторых, нарушения иммунной системы связаны с нарушением репродуктивного процесса. Следовательно, постнатальные бестимусные или тимэктомированные мыши стерильны и имеют нарушенную функцию яичников; однако введение спленоцитов или ткани тимуса восстанавливает их функцию яичников [51]. У женщин при нарушении выработки эстрогенов наблюдается увеличение количества лимфоцитов CD8 и низкий индекс CD4 / CD8 [36].
В-третьих, клетки иммунной системы участвуют в формировании и регрессе желтого тела. Таким образом, было показано, что сразу после разрыва фолликула и впоследствии — при регрессе желтого тела в эту область мигрирует большое количество лейкоцитов [25]. МКК, присутствующие в тканях желтого тела, участвуют в регуляции стероидогенеза. Об этом свидетельствует более чем двукратное увеличение продукции прогестерона и снижение ответа на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в культурах клеток желтого тела после удаления фракции лейкоцитов [27]. Таким образом, функции клеток иммунной системы, расположенных в яичнике, связаны с их способностью продуцировать цитокины и хемокины, которые участвуют в регуляции созревания фолликулов, овуляции, развития / атрофии желтого тела и стероидогенеза и, таким образом, в регулировании менструального цикла и в процессе оплодотворения.
Одним из известных иммунологических факторов, препятствующих оплодотворению, является повышенная выработка антиспермальных антител (ASAT). ACAT улучшает агглютинацию сперматозоидов и прикрепляет их головки друг к другу, что предотвращает их движение по цервикальному каналу и блокирует способность. Повышенная продукция АСАТ может быть связана с наличием воспалительных процессов в женских половых путях [4].
Антифосфолипидные антитела (АРА) представляют собой аутоантитела с гетерогенной специфичностью, направленными против отрицательно заряженных фосфолипидов. Исследователи обнаружили антикардиолипиновые антитела в крови женщин с бесплодием неизвестного происхождения, которые, по их мнению, могут быть частью генерализованных аутоиммунных заболеваний [56]. Было показано, что фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин играют важную роль в процессе имплантации. Антитела к кардиолипину и фосфатидилсерину специфически вызывают повреждение трофобласта, нарушают образование синцития, нарушают выработку хорионического гонадотропина (ХГЧ) человека и нарушают инвазию трофобластов [46]. В исследовании N. Qublan et al. 68,9% женщин с повторными неудачами ЭКО имели хотя бы один из факторов наследственной или приобретенной тромбофилии по сравнению с 25% в группе женщин с успешными результатами ВРТ [54]. Но не все исследователи определили связь между кровообращением AFA и ранней репродуктивной потерей [34]. До сих пор остаются спорными вопросы о значении и характере воздействия AFA на процесс имплантации.
Другие иммунные нарушения, которые приводят к преждевременному прерыванию беременности или бесплодию, включают наличие антиовара, антигонадотропина и антитиреоидных антител. Связывание антител с ХГЧ приводит к нарушению взаимодействия гормона с рецептором, что приводит к регрессии желтого тела и изгнанию бластоцисты. S. Shatavi, изучая распространенность аутоантител к антигонадотропинам у женщин с бесплодием неизвестного происхождения и их связь с аутоантителами яичников, предположил, что антитела к антигонадотропинам также могут представлять собой особый маркер аутоиммунных нарушений, связанных с бесплодием [59].
Еще одна группа аутоантител, которая активно изучается у пациентов с бесплодием неизвестного происхождения, — это антитиреоидные антитела. По мнению К. Поппе, аутоиммунный тиреоидит может не повлиять на нормальную имплантацию эмбриона, но риск ранней репродуктивной потери значительно увеличивается [53]. В то же время J. Bellver и соавт. Выявили высокую распространенность тиреоидных антител при бесплодии неизвестного происхождения [23]. Таким образом, очевидно, что пациенты с нарушением функции щитовидной железы подвержены риску репродуктивной потери.
Согласно недавним литературным данным, причиной иммунного бесплодия может быть низкий иммунный ответ на аллоантигены партнера из-за сходства отдельных локусов HLA (человеческие лейкоцитарные антигены, HLA) [12]. Кроме того, совместимость по антигенам HLA регистрируется довольно часто (в 0,2% случаев), но только сходство более 25% считается неблагоприятным фактором для воспроизводства [39]. Антигены HLA экспрессируются бластоцистами, трофобластами, материнскими иммунными клетками и способны регулировать материнскую иммунную активность на материнско-плодной поверхности, влиять на образование бластоцист и трофобластов, динамику эмбрионального развития [17].
Предполагается, что плод представляет собой аллотрансплантат, к которому материнский организм должен поддерживать иммунологическую толерантность. В процессе пролиферации клетки трофобласта попадают в кровоток матери, фетальные антигены вступают в контакт с Т-лимфоцитами матери, выработка специальных защитных «антиотцовских» аллоантител, покрывающих всю поверхность трофобласта, ингибирование NK-клеток возникают, что является предпосылкой для нормальной имплантации эмбриона и защиты плода от материнской иммунной системы [24]. Большое количество соответствующих антигенов класса HLA приводит к тому, что иммуностимуляция материнского организма недостаточна и не вырабатывается необходимое количество аллоантител к антигенам эмбриона. В 1995 г. K. Jin и др. обнаружили высокую частоту совместимости пар по системе HLA у пациентов с неудачными попытками ЭКО в анамнезе [37]. Существуют и другие мнения, что высокая степень родительской совместимости в системе HLA не может быть причиной недостаточного иммунного ответа и выкидыша, а роль материнских блокирующих антител в развитии толерантности к тканям плода также является спорной [29].
В настоящее время активная иммунизация аллогенными лимфоцитами — лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ) — предлагается в качестве основного метода терапии аллоиммунных заболеваний. Механизм терапии заключается в реактивации ослабленного местного иммунного ответа материнского организма, активации цитокинов, стимулирующих инвазию и плаценту трофобласта. Первые работы по ЛИТ были выполнены В. И. Говалло и В. М. Сидельниковой [3]. Отношение к этому методу терапии неоднозначное, кроме сторонников есть и противники [57].
В развитии иммунного бесплодия также обсуждается отрицательная роль активированных естественных клеток-киллеров, NK-клеток [45]. Естественные клетки-киллеры представляют собой популяцию лимфоцитов, которые выполняют широкий спектр биологических действий для регулирования цитодифференцировки и устранения генетически дефектных клеток, а также клеток, пораженных патогенами, без предварительной иммунизации [11]. Это большие гранулярные лимфоциты, которые экспрессируют антигены CD56, CD16 на своей мембране. В норме все типы МКК присутствуют в эндометрии, но NK-клетки представляют собой самую большую популяцию лимфоцитов (до 70%) [41]. В основном NK-клетки обладают низкой цитолитической активностью, но при определенных условиях они активируются и приобретают способность разрушать формирующиеся клетки трофобласта [32]. Было показано, что повышенная активность NK связана с бесплодием и неудачами в результатах ЭКО [49].
В этом случае большое значение имеет не только субпопуляция NK-клеток эндометрия, но также циркулирующие NK-клетки, которые могут быть задействованы в области имплантации. Активация NK-клеток сопровождается увеличением продукции IFNγ и IL-12, под влиянием которых Т-лимфоциты дифференцируются в сторону Th1-типа. В результате увеличивается продукция иммуноактивных цитокинов, которые ограничивают инвазию трофобласта и вызывают спонтанные аборты [55]. По данным литературы, у бесплодных женщин и у пациенток с самопроизвольными абортами в анамнезе чаще регистрируется повышение содержания циркулирующих NK-клеток, а показатели выше 12% считаются неблагоприятным признаком для зачатия и гестации [21].
Среди иммунологических причин репродуктивных потерь последних лет выделяется активация В-лимфоцитов (CD19 + 5 +) — клеток, основное значение которых связано с выработкой аутоантител к гормонам, необходимым для нормального развития беременности. : эстрадиол, прогестерон, хорионический гонадотропин. В норме уровень CD19 + 5 + клеток в периферической крови колеблется от 2 до 10%, уровень выше 10% считается патологическим [12].
Поэтому, учитывая тесную взаимосвязь между иммунной и репродуктивной системами, становится очевидным, что наличие начальных иммунных дисфункций, а также их развитие в процессе стимуляции овуляции может быть серьезной причиной выкидыша. С учетом того, что с каждой последующей попыткой вероятность положительного результата ЭКО снижается, одним из важнейших направлений развития ВРТ является совершенствование методов оценки функционального состояния эндометрия, а также исследования я процессов регулирования растений.
Помимо измененных процессов имплантации, причиной бесплодия и самопроизвольного аборта в 40% случаев является воспалительное заболевание органов малого таза [13]. В основе воспаления возникают сложные динамические процессы, которые не могут протекать автономно и являются сигналом для включения в воспалительный ответ различных систем организма, в первую очередь иммунной системы.
Инфекционные агенты вызывают серьезные нарушения местного иммунитета на уровне эндометрия, которые проявляются:
• увеличение количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов. В эндометрии увеличивается процент классических CD16 + NK-клеток и активированных цитотоксических NK-клеток (CD57 +), которые продуцируют эмбриотоксические цитокины, а количество клеток, продуцирующих трансформирующий фактор роста β2 (TGF-β2), который оказывает влияние, снижает иммуносупрессивное действие. [30]. Активированные макрофаги могут производить оксид азота, который токсичен для трофобласта.
• преобладание связи иммунитета Т (Th1) лимфоцитов. Эндометрий женщин, у которых не было повторных выкидышей, продуцирует Th2 (Т-хелперы типа 2) — цитокины ИЛ-4 и ИЛ-6, а цитокины, продуцируемые Th1 (Т-хелперы типа 1) — ИЛ-2, ИЛ-12 и интерферон-γ (IFN-γ) — преобладают в эндометрии женщин, страдающих повторным самопроизвольным абортом неустановленной этиологии [44].
• увеличение количества IgM, IgA, IgG, что способствует реакциям отторжения эмбриона.
Отсутствие адекватных реакций эндометрия на гормональную стимуляцию можно объяснить морфологическими изменениями и нарушением функций его рецепторов из-за воспаления и развития хронического эндометрита (ЭК), который, по мнению большинства исследователей, встречается более чем у половины женщин репродуктивный возраст [58]. По данным А.В. Шуршалиной, ЧЭ была единственной подтвержденной причиной самопроизвольного аборта у 52% и бесплодия у 18,8% обследованных больных [18]. По мнению Л.Н. Кузьмичевой, ЧЭ коррелирует с высокой частотой неудач программ ЭКО и репродуктивными потерями в циклах ВРТ [6].
В связи с этим особую актуальность имеют работы, направленные на поиск эффективных методов лечения ЧЭ. Антибактериальная терапия ХЭ была оценена в исследовании PEACH (2002), которое продемонстрировало неэффективность антибактериальных средств при хронической фазе эндометрита. Изменения иммунного статуса при ХЭ диктуют необходимость назначения препаратов, повышающих сопротивляемость организма.
Очевидно, что одним из важнейших факторов патогенетического выбора терапевтического метода должен стать результат комплексного диагностического поиска нарушений иммунной системы. Исходя из характера и типа выявленных иммунологических нарушений, в комплексную противовоспалительную терапию целесообразно включать иммунотропные препараты, способствующие стимуляции факторов неспецифической резистентности и обладающие иммунокорригирующими свойствами [16]. Однако длительное применение иммуномодуляторов приводит к развитию ряда нежелательных побочных эффектов (повышение температуры тела, индивидуальная непереносимость лекарств, обострение инфекционного процесса и др.) [8]. Поэтому поиск новых методов коррекции нарушений иммунитета — очень актуальная проблема современной медицины.
Одним из альтернативных методов воздействия на иммунную систему, не оказывающего негативного воздействия на организм, является интравагинальная аутолимфоцитотерапия (ВАЛТ). VALT основан на другом уникальном методе лечения аллергических заболеваний: аутолимфоцитотерапии (ALT — от греческого autos — сам, латинское lymphocyte — основная иммунокомпетентная клетка, от греческого therapeia — лечение), которая использовалась более 18 лет лет (Патент «Способ лечения аллергических заболеваний», 1992г.).
Этот метод относится к современной технологии экстракорпоральной фармакотерапии (EFT), основанной на использовании аутологичных клеток крови с целью изменения их свойств для направленного транспорта (NT) лекарств к месту воздействия [5]. Непосредственная транспортировка лекарственных средств в область патологического процесса позволяет вместе с созданием высокой концентрации вводимого в ней препарата минимизировать нежелательные реакции организма на воздействие лекарственного средства, снизить терапевтическую дозу препарата и частоту введения администрация [2].
Экстракорпоральная иммунофармакотерапия (EIPHT), к которой на самом деле принадлежит VALT, представляет собой отдельную область EFT, рожденную на стыке иммунологии и экстракорпоральной гемокоррекции. Метод EIPHT основан на индукции вне организма путем фармакологического допущения клеток с определенной функциональной ориентацией и последующем введении в организм этих индуцированных in vitro аутологичных клеток, регулирующих иммунный ответ [7]. EIPHT позволяет проводить предварительную лабораторную проверку перед введением в организм количества и степени индукции желаемой функции клеток.
А ТАКЖЕ. Гущин и др. окспериментально продемонстрировали метод EIPHT и выявили его преимущества перед другими методами иммунокоррекции:
1) сам препарат с ЭИФТ вообще не попадает в организм или поступает в следовых количествах;
2) во время индукции клеток in vitro можно использовать такие концентрации лекарства, которые не применимы in vivo;
3) метод предполагает контакт клеток с очень точным по времени и строго дозированным фармакологическим агентом;
4) клетки, индуцированные in vitro и введенные в организм, распространяют свою функцию исключительно на физиологически предусмотренные точки применения, а спектр их действия намного уже, чем спектр действия самого препарата при его введении в организм;
5) EIPHT позволяет проводить предварительный контроль in vitro количества и степени индукции желаемой клеточной функции перед введением в организм.
Эффективность этого подхода к лечению была продемонстрирована различными авторами в различных областях медицины. Е.К. Файст успешно применил ЭИФТ при лечении атопического варианта бронхиальной астмы и у пациентов с гормонозависимым вариантом течения болезни [15]. Н.Ю. Войти и др. о 1992 года метод АЛТ успешно применяется при лечении аллергических заболеваний при поливалентной аллергии на широкий спектр различных типов аллергенов, тяжелых формах стероид-зависимых аллергических заболеваний, а также при хронической рецидивирующей, рецидивирующей крапивнице. Отек Квинке, атопический дерматит, бронхиальная астма [9].
EIPHT используется при лечении некоторых форм бесплодия. Этот метод иммунотерапии был использован в конце 1970-х годов. Народ, в нашей стране — проф. И. Н. Говалло (1983). Метод используется для повторного выкидыша и идентификации HLA супружеской пары. Этот метод получил название «лимфоцитотерапия» (ЛИТ) [3].
В последние годы стал популярным новый метод лечения хронических урогенитальных инфекций — интравагинальная аутолимфоцитотерапия (ВАЛТ) [9]. В этом случае лимфоциты выделяют из собственной крови пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, и культивируют вместе с иммуномодулятором. Впоследствии проводится интравагинальное введение суспензии лимфоцитов. Метод без применения антибактериальных препаратов обеспечивает выраженный противовирусный и антибактериальный эффекты, нормализацию иммунного статуса с минимумом побочных эффектов [7]. Нарушение функциональной активности лимфоцитов сохраняется после их введения в организм, и, оказывая местное воздействие на иммунокомпетентные клетки влагалища и шейки матки, мы имеем возможность косвенно воздействовать на тело матки и ее придатки, что способствует регенерации и нормализация функции эндометрия.
Интересны исследования с использованием аутологичных иммунокомпетентных клеток (мононуклеарных клеток) во время оплодотворения in vitro для улучшения имплантации эмбриона у пациентов с неоднократными неудачными попытками этой процедуры. Внутриутробное введение мононуклеарных клеток, активированных in vitro фармацевтическим препаратом (ХГЧ), одновременно с оплодотворенной яйцеклеткой, значительно увеличивает процент положительных результатов процедуры экстракорпорального оплодотворения [48, 62].
Поэтому экстракорпоральная фармакотерапия в целом и АЛТ в частности используются при лечении различных заболеваний. Спектр применяемых препаратов и предлагаемые возможности уже сегодня достаточно широк. Дальнейшее развитие этого направления имеет очень широкие перспективы.

Источник