Гинекологи советуют вести специальный календарь, в котором отмечать начало каждого цикла (могут быть и другие записи, например, о характере и интенсивности выделений, болях). Зная продолжительность менструального цикла, вы сможете рассчитать наиболее благоприятные дни для зачатия, определить беременность и т.д. В идеале, между кровотечениями должно пройти одинаковое количество дней. Если он постоянно меняется, говорят о нерегулярном цикле. Это может быть вызвано:
- гормональные нарушения;
- хроническое воспаление органов малого таза;
- патологии яичников;
- прием лекарств;
- патологические изменения матки;
- эндометриоз;
- сильная потеря веса или увеличение веса;
- сильные физические нагрузки;
- простуды;
- изменение климата.
Как связаны нерегулярные месячные и бесплодие? Напрямую — ничего. Но если у женщины похожая проблема, и она хроническая, это говорит о серьезных заболеваниях репродуктивной системы, которые могут привести к бесплодию. Конечно, здесь речь не идет о сбое в цикле при простуде, приеме антибиотиков, на отдыхе в экзотической стране — как только вы вернетесь к привычному образу жизни, вы поправитесь, цикл наладится.
Как узнать, что у вас нерегулярный цикл? Достаточно в течение 3 месяцев следить за его продолжительностью: если каждый раз отличается, это к консультации гинеколога.
Вся информация носит исключительно информационный характер. В случае проблем со здоровьем необходимо обратиться к специалисту.
Новое в лечении бесплодия при преждевременной недостаточности яичников
А.А. Позднякова 1, Жахур Н.А. 2, Ганичкина М.Б. 1, Марченко Л.А. 1
НОВОСТИ В ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОМ ЯИЧНИКЕ
Акушерство и гинекология 2015 г. 6 (принято к публикации)
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Минздрава России (Москва)
1 — Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБУ им. В.И. Кулаковой Минздрава России, Отделение гинекологической эндокринологии (Россия, Москва)
2 — Клиника «Мать и дитя» (Россия, Москва)
У женщин с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) после начала заболевания основной жалобой является стойкое бесплодие. В данной статье представлен анализ 3 систематических обзоров, в которых обсуждаются различные терапевтические подходы, используемые в этой категории пациентов, а также представлен инновационный метод преодоления бесплодия у пациентов с ПНЯ. Современная концепция своевременного и преждевременного старения яичников открывает новые возможности для разработки эффективных и безопасных методов лечения бесплодия у этой категории пациентов.
Ключевые слова: преждевременная недостаточность яичников, бесплодие, преждевременное старение яичников.
Изучение механизмов преждевременного старения яичников и связанного с ним почти абсолютного бесплодия — последний рубеж в невероятной истории успеха в лечении различных типов эндокринного бесплодия у людей. За последние 30 лет во всем мире с помощью программы ЭКО родилось более 4 миллионов детей, тогда как за тот же период она была успешно реализована только в 77 случаях (6%) из 1160 пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (POF) . Такие неутешительные результаты программ стимуляции суперовуляции являются основой для репродуктологов, чтобы сместить акцент с фазы созревания гонадотропин-чувствительных фолликулов, которая охватывает последние 2 недели менструального цикла, на более ранние фазы фолликулогенеза, активно вмешиваясь не только в механизмы роста и созревания ооцитов, но также в регуляции процессов рекрутирования примордиальных фолликулов [2]. По мнению ведущих мировых экспертов, изучающих различные этапы фолликулогенеза и механизмы его стимуляции, проблема преждевременного и своевременного старения яичников является одним из наиболее приоритетных научных и практических направлений, стоящих перед современным репродуктивным искусством.
Пациенты с ПОЯ составляют неоднородную группу как по этиологической причине заболевания, так и по репродуктивному анамнезу. После проявления клинической картины заболевания для этих пациентов характерно стойкое бесплодие, однако до развития вторичной аменореи в 51,4% случаев они родили здоровое потомство [3]. Несмотря на то, что при физиологической и преждевременной остановке функции яичников развивается равнонаправленное гипергонадотропное состояние в сочетании с выраженным дефицитом половых стероидов, морфофункциональные характеристики яичников при ПНЯ не похожи на таковые при своевременной менопаузе. На основании ультразвукового исследования (УЗИ) у 41-60% пациенток определяются фолликулы в яичниках, наличие которых подтверждается гистологически только в 40% случаев [4, 5, 6, 7]. Поэтому высокий уровень гонадотропинов не всегда свидетельствует о полном истощении резерва яичников [8]. В литературе описаны случаи возобновления спонтанной овуляции и наступления беременности на фоне длительного периода вторичной аменореи, однако предсказать вероятность стойкого или стойкого восстановления функции яичников как предикторов активации яичников крайне сложно фолликулогенез у этой категории пациентов они еще не разработаны.
Оценка овариального резерва в клинической практике на основании биопсии яичников, как это делалось ранее, в настоящее время не рекомендуется, так как частота наступления беременности статистически не различается у пациенток с фолликулярными и афолликулярными гонадами [9, 10]. Более значимым является выявление отрицательной корреляции между концентрацией эстрадиола (E2) в сыворотке крови и диаметром растущих фолликулов на основе ультразвукового исследования. Nelson LM et al. (1994) предположили, что в этих случаях нарушается механизм нормального стероидогенеза в фолликулах [7], что способствует их атрезии или формированию синдрома «пустого фолликула». Известно, что при ПОЯ одним из основных патофизиологических механизмов ускоренной атрезии фолликулов является их преждевременная лютеинизация, вызванная ослаблением отрицательной обратной связи как по уменьшению количества примордиальных фолликулов, так и по ухудшению их качества.
Гипотеза Nelson LM и др. подтверждена молекулярно-генетическими исследованиями, указывающими на ведущую роль в процессе лютеинизации фолликулов гена BMP15 (Bone Morphogenetic Protein-15). Одной из многих функций является ингибирование мРНК, которое способствует полимеризации рецепторов ФСГ на клетках гранулезы, в результате чего поздняя фаза ФСГ-зависимого развития фолликулов и прогестерон-зависимая продукция подавляется ФСГ. В результате этих молекулярных событий обычно предотвращается преждевременная лютеинизация фолликула. Мутации в гене BMP15, выявляемые у 4,2-10% пациентов с ПНЯ [11, 12, 13], могут приводить к повышенной чувствительности клеток гранулезы к ФСГ и вторичной продукции прогестерона, что способствует развитию синдрома LUF [14]. У пациентов с ПНЯ повышенная активность гена рецептора андрогенов (AR) в ткани яичников и его опосредованное участие в процессе лютеинизации, выявленное Horie et al. [15]. Г.И. Табеева продемонстрировала положительную экспрессию РА у каждого четвертого пациента с ПНЯ [16].
Из всего вышесказанного становится очевидным, что у пациентов с ПНЯ даже при относительно сохраненном фолликулярном аппарате нарушаются механизмы роста и созревания фолликулов, в связи с чем применение современных схем стимуляции суперовуляции, разработанных для пациентов с нормальный фолликулогенез, он абсолютно не подходит для данной патологии. Несмотря на оптимистические прогнозы, полученные на основе инновационных методов достижения ПНЯ, для практического здравоохранения донорство яйцеклеток (по возможности, связанное) является наиболее эффективной технологией для реализации репродуктивной функции у данной категории пациенток. Программы донорства, применяемые с 1987 г. [17, 18, 19], с эффективностью 57,1% на цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) для переноса нативных яйцеклеток и 30% для использования практически криоконсервированных эмбрионов не различаются по частоте положительных результатов при пересадке собственных яйцеклеток у женщин репродуктивного возраста [20, 21]. Однако большинство женщин по этическим и религиозным причинам настаивают на использовании своих гамет.
В литературе в основном представлены немногочисленные и неконтролируемые исследования, в которых обсуждаются результаты стимуляции овуляции у пациентов с ПНЯ с использованием гонадотропинов, эстрогенов, пероральных контрацептивов, глюкокортикоидов, цитрата кломифена и других препаратов.
Мы проанализировали 3 систематических обзора, в которых представлены различные варианты терапевтических подходов, направленных на восстановление функциональной активности яичников и достижение беременности у этой сложной категории пациенток. Ван Кастерен Ю.М и Шумейкер Дж., Используя поисковую систему Medline с 1966 по 1999 год, представили 52 отчета, анализирующих восстановление овуляции и раннюю беременность на фоне различных схем стимуляции. В 8 наблюдательных исследованиях монотерапия эстрогенами способствовала наступлению беременности в 4,8% случаев (частота для 760 пациенток), в 9 неконтролируемых исследованиях прямые стимуляторы овуляции вызывали беременность в 18% случаев, в 7 плацебо-контролируемых исследованиях беременность была статистически подтверждена только в 1,5% случаев. [22]. Из-за значительных различий в дизайне исследований, отборе пациентов и режимах стимуляции авторы не смогли провести метаанализ даже в плацебо-контролируемых группах.
Жахур Н.А с помощью поисковой системы Pubmed с февраля 1999 г по октябрь 2009 г отобрал 19 публикаций с описанием случаев беременности, из которых только 6 соответствовали современным требованиям. К 2010 году во всем мире было опубликовано 10 контролируемых, 10 неконтролируемых и 11 наблюдательных исследований, и сообщалось о 71 беременности. Частота наступления беременности в контролируемых исследованиях колебалась от 2,9 до 6,9%, в одном исследовании она достигла 16,0% [23].
В 2013 г. Н. Панай и др. провели поиск в системах PubMed и OvidMedline за 1946-2012 гг., Чтобы выбрать современные медицинские технологии для повышения репродуктивного потенциала у пациентов с ПНЯ. В результате этого исследования был сделан вывод об отсутствии плацебо-контролируемых исследований, которые стандартизировали бы ведение женщин с ПНЯ, которые хотят забеременеть за счет своих гамет [24].
Несмотря на неутешительные результаты представленных системных анализов, большинство клиник мира продолжают проводить стимулирующую терапию, в первую очередь исходя из насущных потребностей пациентов, поскольку научно доказать неэффективность таких подходов невозможно. Мнение отечественных и зарубежных исследований свидетельствует о том, что восстановление фертильности во многом зависит не только от терапевтического подхода, но и от того, страдала ли пациентка первичной или вторичной недостаточностью яичников. В 2008 г эта точка зрения была подтверждена Bidet M и соавторами после наблюдения за 302 пациентками с ПНЯ, среди которых беременность наступила у 5 женщин (1,65%) только в группе пациентов с вторичной аменореей [25].
При проведении программы по достижению репродуктивной функции с использованием гамет у пациентов с ПНЯ необходимо понимать, что перед использованием любого метода стимулирующей терапии, на первом этапе, необходимо снизить уровень гонадотропинов до физиологического уровня. Скотт и Хоффман предположили, что женщины с повышенным уровнем ФСГ в клетках гранулезы имеют пониженный митотический индекс, что способствует низкому производству стероидов и инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, в результате чего их жизнеспособность in vitro снижается [26]. Согласно гипотезе Tartagni M et al., Терапия эстрогенами подавляет уровни ФСГ в сыворотке, что приводит к восстановлению нормального количества рецепторов ФСГ в оставшихся фолликулах, что, в свою очередь, может улучшить реакцию яичников на действие экзогенов гонадотропины .
Существует множество гипотез, на основании которых мы пытаемся объяснить эффекты гормональной, кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии при ПНЯ при спонтанной беременности или во время терапии. Эстроген, сам по себе или как часть ЗГТ, положительно влияет на фолликулогенез и последующее зачатие. Считается, что эстрогены, вводимые экзогенно, могут повышать чувствительность клеток гранулезы в оставшихся фолликулах к действию ФСГ, тем самым способствуя их росту, синхронизированному с последующей овуляцией [7]. Кроме того, некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эстроген может также улучшать связывание рецепторов ФСГ с гормонами, что дополнительно улучшает качество фолликулов, яиц и эмбрионов. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), по-видимому, помимо возможного обратного эффекта, могут играть аналогичную роль из-за воздействия на рецепторы гонадотропинов.
По мнению отечественных авторов, Г.В. Тагиева. (2005) и Табеева Г.И. (2009) на фоне ЗГТ беременность наступила в 3,7% и 5,1% случаев соответственно [16, 27]. Авторы предполагают, что повышение уровня тестостерона, которое наблюдается только у 4,2% пациентов с ПНЯ [4], может указывать на относительное сохранение резерва яичников и является ключом к эффективной стимуляции овуляции, в то время как биопсия яичников не является абсолютной критерий, подтверждающий наличие первичного пула [4, 8].
Десенсибилизация гипофиза перед стимуляцией овуляции у пациенток с ПНЯ или возможностью спонтанного восстановления функции яичников, как обратный эффект после прекращения супрессивной терапии КОК, в течение некоторого времени оставалась методом, который особенно привлекал внимание ученых. В большинстве исследований для этих целей использовались препараты различных агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (aGnRh). Однако в плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях, проведенных Rosen GF et al. [28] и ван Кастерен Ю.М и соавт. [29], было общепризнанным, что подавление гипофизом ГнРГ-а не улучшает исходы беременности и овуляции у пациенток с ПНЯ. Максимальная доза гонадотропинов для пациентов с ПНЯ составляет 450 МЕ / день, поскольку высокие дозы экзогенных гонадотропинов могут привести к повышенной экспрессии аутоантигенов на клетках гранулезы яичников [30], что крайне нежелательно для пациентов с уже отягощенным аутоиммунным состоянием или предрасположенность к такому. У пациенток с ПНЯ изначально антитела яичников обнаруживаются примерно в 20% случаев, антитела к щитовидной железе — в 27%, неэндокринные аутоиммунные заболевания — в 18% [31].
В 2007 году в литературе появилось 2 многообещающих плацебо-контролируемых исследования, в одном из которых Badawy A et al. Они провели десенсибилизацию гипофиза с помощью GnRH-α в сочетании с подавлением иммунитета с помощью дексаметазона в дозе 6 мг в день в течение 38 дней с последующей стимуляцией овуляции HMG в дозе 300 МЕ / день. Частота овуляции и беременности в исследуемой группе составила 20,7% и 7% по сравнению с 10,3% и 0% в группе плацебо (p-ФСГ. Овуляция была зарегистрирована в 32%, а беременность — в 16% случаев в исследуемой группе).) по сравнению с отсутствием результатов в группе плацебо по срокам беременности Овуляция была достигнута в 23,5% случаев в основной группе, беременность не наступила (p> 0,05) [36].
Несмотря на то, что Дэвис О. [37] сообщил о положительных результатах индукции овуляции на фоне применения высоких доз цитрата кломифена в сочетании с кортикостероидными препаратами и 17-β-эстрадиолом у пациенток с ПНЯ, вопрос о целесообразности использование антиэстрогенов у пациентов с крайне ограниченным овариальным резервом. Известно, что для получения положительных результатов по данному виду терапии необходим начальный базальный уровень эстрогена, по крайней мере, соответствующий показателям первой пролиферативной фазы менструального цикла, тогда как у пациенток с ПНЯ наблюдается выраженное гипоэстрогенное состояние.
В последние годы были разработаны новые подходы к лечению бесплодия при ПНЯ.
Рекрутирование фолликулов — это непрерывный процесс высвобождения примордиальных фолликулов из пула яичников, который включает сложный двусторонний диалог между ооцитами и соматическими клетками яичников, регулируемый многочисленными членами суперсемейства TGF-β. В течение 4 месяцев случайно набранные фолликулы образуют когорту, классифицируемую по зрелости (процессу их преобразования), в результате чего один фолликул достигает доминирующей зрелости. В яичниках молодых фертильных женщин процесс преобразования представляет собой хорошо регулируемый механизм, который приводит к эпизодическому циклическому созреванию группы фолликулов, что в конечном итоге определяет ритм менструального цикла, тогда как у женщин с физиологическим и преждевременным старением яичников такой картины не наблюдается.
В процессе эволюции от доминирования гонадотропинов андрогены перешли к тесному сотрудничеству с ними. Контроль созревания фолликулов, несомненно, осуществляется под влиянием гонадотропинов, а за процесс их рекрутирования отвечают андрогены, поскольку фолликулы с максимальным количеством рецепторов андрогенов отбираются из первичного пула. Следовательно, положительное влияние андрогенов на фолликулогенез происходит на относительно ранней стадии созревания фолликулов. Признание этого факта лежит в основе внедрения новых препаратов для стимуляции овуляции, а также пересмотра сроков начала терапии и ее продолжительности. Курс лечения должен быть нацелен на период от набора до овуляции и составлять примерно 4-6 месяцев. Переориентация индукции овуляции с последних 2 недель стадии чувствительности к гонадотропинам на более ранние стадии созревания фолликулов значительно повысит эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с ПНЯ [38].
До сих пор FDA не одобряло использование тестостерона у женщин, что объясняет интенсивный поиск гормональных средств с андрогеноподобными эффектами. В 2009 году греческие ученые Мамас Л и Мамас Э представили обнадеживающие результаты лечения бесплодия у женщин с помощью ПНЯ дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в дозе 75 мг / день в течение 6 месяцев [36]. DHEA — это эндогенный стероидный гормон, продуцируемый ретикулярной корой надпочечников и клетками яичников. Его уровень в организме женщин быстро снижается с возрастом и при дефиците эстрогенов. Это важное звено в производстве тестостерона, E2 и андростендиона. [40]. После первоначального, почти случайного подтверждения факта стимуляции функции яичников на фоне приема ДГЭА в переходной фазе менопаузы его эффективность также оказалась эффективной при «плохом» резерве яичников, а также в программах экстракорпорального оплодотворения, что объясняется увеличением количества и качества полученных ооцитов и эмбрионов. Наряду с этим, использование ДГЭА снижает эмбриональную анеуплоидию и, как следствие, частоту самопроизвольных абортов [41].
