 |
ДА Гамидов доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Академика В.И. Кулакова» (Москва) |
Показаниями к хирургическому лечению варикоцеле в последние 15-20 лет являются 3 состояния: постоянная ноющая боль в мошонке, уменьшение объема яичек и мужское бесплодие. Однако урологи продолжают спорить о сочетании бесплодия и субклинического варикоцеле: можно и нужно оперировать таких пациентов, можно ли лечить их консервативной терапией бесплодия? Мы обратились к ведущему андрологу РФ, доктору медицинских наук, профессору Сафару Исраиловичу Гамидову (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Академика В.И. Кулакова»).
Сафар Исраилович, пришли ли ученые к выводу о взаимосвязи варикоцеле и мужского бесплодия? Или все еще есть разногласия?
С.И. Гамидов: Давно установлено, что варикоцеле — одна из причин мужского бесплодия. Но в то же время известно, что не у всех мужчин с варикоцеле развивается бесплодие. Многие мужчины с варикоцеле плодовиты, и это факт. Когда мы рекомендуем хирургическое лечение пациенту с варикоцеле, мы не всегда уверены, что сможем восстановить его фертильность. Скорее всего, это связано с уже нанесенным организму повреждением теми патогенетическими факторами, которые сопровождают варикоцеле — гипертермией мошонки и вызванным ею оксидативным стрессом, гипоперфузией и гипотрофией яичек, гормональными изменениями и так далее, в чем некоторые урологи до сих пор сомневаются. Это более распространенная проблема, чем принято считать. И при наличии показаний к двустороннему варикоцеле следует оперировать с обеих сторон, а не ждать результата односторонней операции и затягивать процесс лечения. Однако если с одной стороны мы наблюдаем клинически выраженное варикоцеле, а с другой — субклиническое, вопрос о целесообразности двустороннего хирургического вмешательства становится весьма спорным. Все мы знаем, что при субклиническом варикоцеле не нужно оперировать. В целом я согласен с этим. Но нет единых критериев, по которым варикоцеле следует считать субклиническим! Можно, конечно, сосредоточиться на пальпации, но любой хирург согласится, что пальпация — очень субъективный метод.
Как связаны оксидативный стресс и гипертермия мошонки?
С.И. Гамидов: Теория этой связи такова: гипертермия мошонки из-за обратного кровотока по измененным венам приводит к развитию теплового стресса, который стимулирует выработку активных форм кислорода в митохондриях и др. органеллах. Этот процесс поддерживается повышением венозного давления в яичках, развитием ишемии, которая, в свою очередь, запускает выработку интерлейкинов 1 и 6 и гормона лептина. Эти вещества приводят к стимуляции производства активных форм кислорода. Возникает порочный круг. Зная этот механизм, мы понимаем, как разорвать этот порочный круг: необходимо устранить его триггеры, а именно гипертермию и ишемию. Это можно сделать, заблокировав венозный рефлюкс с помощью хирургии варикоцеле. Кроме того, необходимо бороться с окислительным стрессом, развившимся из-за варикоцеле.
Вы имеете в виду, что современное лечение варикоцеле должно быть комплексным: хирургическим и фармакологическим?
С.И. Гамидов: Да, сочетание хирургического лечения и антиоксидантной терапии обычно дает более быстрые результаты. Но, во-первых, даже при бесплодии варикоцеле не всегда нужно оперировать. Во-вторых, «лечить» варикоцеле лекарствами, строго говоря, нельзя.
Варикозное расширение вен мошонки и венозный рефлюкс нельзя лечить лекарствами — они могут только облегчить или устранить вызванный ими окислительный стресс. Другое дело, что в некоторых случаях этого достаточно для достижения желанной беременности в паре и без выполнения варикоцелэктомии. Однако было бы некорректно называть это «медикаментозным лечением варикоцеле.
Имеет ли значение, каким методом оперируют пациента?
С.И. Гамидов: В настоящее время «золотым стандартом» является микрохирургическая техника в различных вариантах. Опыт хирурга, оборудование, прецизионные технологии позволяют свести к минимуму осложнения, самым неприятным из которых является атрофия яичек. Заслуживают внимания также лапароскопические и эндоваскулярные вмешательства. Важен не метод, а качество операции. Поэтому считаю, что выбор метода должен определяться не модой, а квалификацией хирурга, оборудованием учреждения и особенностями организации лечебного процесса. Например, если клиника оснащена всем необходимым оборудованием для лапароскопической хирургии и штатом эндоскопических хирургов, но не имеет операционного микроскопа, зачем «имитировать» модную хирургию Мармара и дискредитировать метод? При этом бывают случаи, когда на первый план выходят индивидуальные особенности пациента. Например, важно учитывать, что лапароскопическая операция явно менее эффективна при некоторых гемодинамических типах варикоцеле. А пациентам, перенесшим пластику грыжи или орхипксис, я бы не рекомендовал субингвинальную варикоцелэктомию, особенно начинающим хирургам. Также имейте в виду, что всегда есть вероятность рецидива, и подумайте, как вы или другой хирург с этим справитесь. Мне легче сделать вторую операцию в случае рецидива после умело проведенной операции Иваниссевича, в которой сейчас все упрекают, чем после неизвестно, как была проведена операция Мармара. Конечно, при прочих равных, когда клиника хорошо оборудована, а специалисты имеют опыт применения микрохирургических и эндоскопических техник, а у пациента нет особенностей, которые могут повлиять на выбор метода лечения варикоцеле, следует проводить субингвинальную микрохирургическую варикоцелэктомию предпочтительнее как операция с минимальной частотой рецидивов и осложнений, не требующая эндотрахеальной анестезии, доступа в брюшную полость и использования ионизирующего излучения. Но, согласитесь, такие идеальные условия труда встречаются очень редко. Что касается роботизированной варикоцелэктомии, я до сих пор не уверен в экономической целесообразности этого вмешательства, так же как не вижу в нем принципиальных преимуществ по сравнению с микрохирургической или лапароскопической хирургией. Возможно, что роботизированная варикоцелэктомия с субингвинальной помощью имеет более благоприятную кривую обучения, но это еще не доказано.
Другая проблема заключается в том, что у нас до сих пор нет предикторов эффективности хирургии варикоцеле для улучшения фертильности. Перевязка или разрезание вен, устранение рефлюкса — не проблема, но мы никогда не можем быть уверены, что это повлияет на фертильность мужчины. И мы должны честно предупредить об этом наших пациентов.
Если пациент не может добиться фертильности, какие есть варианты?
С.И. Гамидов: Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) можно использовать, но это отдельный разговор. Вы должны понимать, что ВРТ — очень дорогая методика, не гарантирующая положительного результата. Существующие сравнительные исследования показывают, что варикоцелэктомия превосходит АРТ с экономической точки зрения. Вы можете задаться вопросом, почему варикоцелэктомия оказывается успешной лишь у небольшой части пациентов. Не существует единых критериев успеха операции по удалению варикоцеле. Некоторые авторы считают, что успех — это улучшение анализа спермы. Другие считают, что успех — это начало беременности с партнером. Отсюда путаница в интерпретации результатов исследования. На практике мы часто видим, что улучшение спермограммы не всегда приводит к увеличению вероятности естественного зачатия. Это связано как с тем, что репродуктивное здоровье женщины не всегда в идеальном состоянии, так и с тем, что более тонкие нарушения на молекулярном уровне могут не приниматься во внимание в повседневной практике. Наоборот. Бывает, что спермограмма, судя по всему, не улучшилась, и жена пациента беременеет. Такие приятные «сюрпризы» обычно связаны с улучшением фрагментации ДНК сперматозоидов, нормализацией окислительного стресса и, возможно, оптимизацией еще не изученных протеомных и метаболомных регуляторов функции сперматозоидов. Почему так много споров об эффективности варикоцелэктомии? Во-первых, врачи не всегда исключают другие очевидные факторы бесплодия, прежде чем прибегать к варикоцелэктомии. Во-вторых, урологи «старой школы» могут игнорировать правосторонние вены при двустороннем варикоцеле и, как следствие, выполнять «полуоперацию» и не добиваться эффекта, тем самым дискредитируя хирургическое лечение варикоцеле как таковое. В-третьих, эффект зависит от качества операции. Казалось бы, это очевидно, но на практике это не так. Субингвинальная микрохирургическая варикоцелэктомия — сложная и трудоемкая операция, хотя может выполняться в амбулаторных условиях. Многие этого не понимают и относят к разряду «простых» вмешательств, иногда поручив казнь местным жителям. Неопытный врач может случайно оставить отдельные вены в семенном канатике и получить от такой операции кратковременный эффект. А затем происходит перераспределение давления на оставшиеся венозные стволы и наступает рецидив. Перевязка даже одной из ветвей артерии может привести к ухудшению спермограммы и гипотрофии яичек может отсутствовать. Также нежелательно лигировать лимфатические сосуды, это может привести не только к гидроцеле, но и к менее очевидным последствиям — лимфогенному отеку яичка. Трудно сказать, оказывает ли это негативное влияние на сперматогенез, но, безусловно, не улучшает его.
В последнее время широко обсуждается назначение гормональных препаратов, особенно препаратов тестостерона, при субклиническом гипогонадизме, кроме того, его применяют для улучшения физической формы, похудания и многих других ситуаций. Урологам известно, что употребление препаратов тестостерона по механизму обратной связи приводит к снижению синтеза эндогенного тестостерона, уменьшению размеров яичек и снижению фертильности. С другой стороны, бывают ситуации, когда исправить ситуацию может назначение гормональной терапии. Как вы относитесь к гормональной терапии?
С.И. Гамидов: В ряде исследований ученые отмечали, что существует связь варикоцеле с низким уровнем тестостерона, что объяснялось нарушением эндокринной составляющей секреции яичек. Это позволяет сделать вывод, что в некоторых случаях применение гормональных препаратов может привести к улучшению параметров спермограммы. Это, конечно, не препараты тестостерона. Пока что относительно мало данных об эффективности такого лечения. Например, A. Radicioni опубликовал результаты лечения 20 подростков с идиопатическим варикоцеле слева, которым был назначен очищенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в дозе 75 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. После терапии у 9 пациентов наблюдалось значительное увеличение концентрации сперматозоидов, количества сперматозоидов, процента сперматозоидов с прогрессирующей подвижностью и уменьшение количества сперматозоидов с атипичной морфологией. Недостатком исследования было то, что это было нерандомизированное и неконтролируемое исследование, в котором оценивался только анализ спермы, но не частота наступления беременности, а небольшое количество пациенток не позволяло делать окончательные выводы. Исследование любопытное, но очень далекое от практики. Более простой фармакоэкономический анализ покажет, что выполнение варикоцелэктомии будет в несколько раз дешевле, чем постоянное применение препаратов фоллитропина до беременности.
Есть исследования использования ингибиторов кломифена и ароматазы, но все они имеют недостаточную статистическую мощность. Кроме того, гормональная терапия стимулирует сперматогенез, но не компенсирует многочисленные дефекты сперматогенеза, возникающие на фоне гиперемии вен яичек и окислительного стресса. Чтобы попасть куда-нибудь в машину с упавшим колесом, необходимо предварительно поставить новое колесо и максимально не нажимать на педаль акселератора. Надеюсь, аналогия понятна. Кроме того, использование препаратов гонадотропина ограничено их стоимостью, а модуляторы рецепторов эстрогена обладают непредсказуемой эффективностью и побочными эффектами. В любом случае эффект от гормональной терапии временный. Международные данные свидетельствуют о том, что варикоцелэктомия в некоторых случаях приводит к повышению уровня тестостерона. Исходя из этих фактов, можно говорить о преимуществе хирургического лечения перед монотерапией гормональными препаратами.
Какие препараты можно использовать при лечении мужского бесплодия от варикоцеле? И какова их доказательная база?
С.И. Гамидов: В литературе обсуждается использование нестероидных противовоспалительных средств, венопротекторов, ферментных препаратов и т.д. Но во всех этих данных легко запутаться, качество доказательной базы слабое, и я бы не рекомендовал переводить данные этих исследований в повседневную клиническую практику. Эти подходы заслуживают дальнейшего изучения в проспективных многоцентровых исследованиях, но это может потребовать много времени и средств. Я не уверен, нужно ли это, потому что, к счастью, мы знаем эффективные и безопасные методы хирургического лечения варикоцеле. А у тех пациентов, которым операция не показана, применение антиоксидантных комплексов патогенетически оправдано. Использование коэнзима Q10, например, было изучено Р. Фестой и показало значительное увеличение концентрации и прогрессирующую подвижность сперматозоидов у пациентов с бесплодием и варикоцеле.
Достаточно большое исследование с участием 325 пациентов было посвящено одновременному применению антиоксидантной терапии и НПВП. При этом виде терапии наблюдалось улучшение спермиографических показателей при варикоцеле 3 степени, но это улучшение продолжалось только во время приема препарата. Начало беременности и роды не учитывались, а группы пациентов были сильно разнородными, что не позволяет стандартизировать результаты исследования.
Использование венопротекторов на основе биофлавоноидов также изучалось в исследованиях пациентов с субклиническим варикоцеле — после применения препаратов наблюдалось уменьшение боли, связанной с варикоцеле, снижение параметров рефлюкса по данным визуализационного допплера, но не наблюдалось увеличение общего количества сперматозоидов, концентрации сперматозоидов, улучшение их морфологии и отсутствие увеличения объема сперматозоидов. Однако в своей практике мы не наблюдали эффекта от использования венотоников и фактически отказались от этих препаратов.
Можно ли говорить о сопоставимости медикаментозного и хирургического лечения варикоцеле?
С.И. Гамидов: В принципе, они несопоставимы, это не конкурирующие методы. Цель операции — радикально решить проблему патологических венозных выделений. Целью медикаментозной терапии является временное устранение окислительного стресса как фактора, нарушающего сперматогенез и нарушающего функцию сперматозоидов. Поэтому комплексных исследований, сравнивающих медикаментозное и хирургическое лечение, нет. Есть, конечно, публикации о сравнении отдельных препаратов с хирургическими методами. Например, в одном исследовании сравнивали субингвинальную варикоцелэктомию с антиэстрогенами и гонадотропинами у 42 мужчин. Не было существенной разницы между консервативным и хирургическим лечением в отношении концентрации, морфологии и подвижности сперматозоидов через 6 месяцев. Беременность зафиксирована в двух случаях в группе хирургического лечения и только в одном — в группе консервативного лечения. Можно ли на основании этих данных делать выводы? На мой взгляд, это сложно. Более интересны перспективы сочетания хирургического лечения варикоцеле с адъювантной антиоксидантной терапией, направленной на скорейшее восстановление нормального сперматогенеза после операции. Любая адъювантная терапия, будь то антиоксидантная или гормональная, даст лучшие результаты, чем простая операция без дополнительных рецептов.
Можно ли на основании предоставленных вами данных выдвинуть гипотезу о том, что медикаментозную терапию еще нельзя исключить из арсенала вспомогательных терапевтических методов лечения мужского бесплодия, связанного с варикоцеле? Возникает другой вопрос: когда его применять, до или после операции?
С.И. Гамидов: Конечно, нет. Я только что упомянул о возможности адъювантной лекарственной терапии после операции. Таким образом, мы объединяем положительные эффекты обоих методов и увеличиваем шансы пациенток на беременность. Возможна и обратная последовательность. Операцию по удалению варикоцеле следует проводить только тогда, когда исключены все другие причины бесплодия. Бывает, что единственной выявленной причиной является окислительный стресс при наличии варикоцеле. При наличии показаний варикоцелэктомия всегда будет эффективнее, но иногда целесообразно начать с курса антиоксидантной терапии, а при отсутствии желаемого эффекта, исчерпав все консервативные методы лечения, провести операцию. Все случаи следует рассматривать индивидуально с учетом степени варикоцеле, выраженности изменений лабораторных анализов и предпочтений пациента.
Но есть ли исследования, в которых говорится о возможности консервативного лечения в виде монотерапии, без хирургического вмешательства?
С.И. Гамидов: Смотря что это такое. Консервативное лечение не приведет к регрессу варикоцеле. Это не устранит риск гипотрофии яичек. Он не устранит болевые симптомы, если действительно связан с варикоцеле, хотя это не всегда так. Но консервативной терапии может хватить, чтобы временно нейтрализовать неблагоприятное воздействие варикоцеле и добиться беременности и родов. С практической точки зрения для многих пар это действительно можно назвать «успехом консервативного лечения варикоцеле».
Мы довольно часто применяем антиоксиданты как при субклиническом варикоцеле, так и в составе адъювантной терапии после хирургического лечения клинически значимого варикоцеле. Анализ исследований показал, что адъювантная антиоксидантная терапия увеличивает вероятность улучшения количества сперматозоидов в 20 раз по сравнению с контрольной группой. Однако это улучшение не повлияло на частоту наступления беременности, когда результаты лечения оценивались через 12 месяцев. Проведены исследования влияния цинка, L-карнитина на показатели спермограммы при хирургическом лечении. Был сделан вывод, что комбинированная терапия цинком и фолиевой кислотой положительно влияет на послеоперационный анализ спермы, но ее клиническое значение с точки зрения частоты наступления беременности остается неясным.
Какие трудности в применении медикаментозного лечения в этой ситуации?
С.И. Гамидов: Применение препаратов после хирургического лечения, а также в случае эмпирической консервативной терапии идиопатического мужского бесплодия затруднено отсутствием качественных исследований с высоким уровнем доказательности. Дизайн подавляющего большинства исследований недостаточно разработан; единых стандартов оценки эффективности терапии не существует. Лишь немногие исследования учитывают наступление беременности и рождение детей — конечную цель терапии. Некоторые из исследований, о которых мы говорили во время интервью, показали улучшение параметров спермы на 38-46% по сравнению с плацебо. Имея это в виду, все варианты лечения остаются эмпирическими в ожидании крупных проспективных исследований. В некоторых статьях дается теоретическое обоснование применения и объяснение возможной эффективности некоторых видов консервативного лечения мужчин с варикоцеле, но невозможно представить удовлетворительную доказательную базу на основе практического материала.
Можно ли считать хирургическое лечение основным методом лечения мужского бесплодия, связанного с варикоцеле?
С.И. Гамидов: Я бы не был так категоричен. Прежде чем сформулировать показания к хирургическому лечению варикоцеле у мужчин от бесплодных пар, необходимо исключить другие причины бесплодия и по возможности лечить их. Также необходимо учитывать здоровье женщины и ее яичниковый резерв, что часто игнорируется некоторыми андрологами. В результате мы получаем определенную субпопуляцию пациентов, у которых варикоцеле играет важную роль в развитии бесплодия. Здесь я согласен, варикоцелэктомия — это основной метод лечения. Хотя здесь КПД операции не 100%. Если пара все еще не может забеременеть естественным путем, требуется переход на вспомогательные репродуктивные технологии. В зависимости от выраженности изменений спермограммы и женского фактора выбирают внутриматочную инсеминацию, экстракорпоральное оплодотворение или интрацитоплазматическую инъекцию спермы. Кстати, даже в этих случаях нельзя сказать, что варикоцелэктомия была проведена напрасно, так как даже частичное улучшение спермиографических показателей иногда позволяет выбрать более физиологический вариант ВРТ. Кроме того, накоплен опыт того, что хирургическое лечение варикоцеле может улучшить качество ДНК сперматозоидов и тем самым повысить эффективность программы ВРТ и снизить риск выкидыша. Кстати, в мире существует тенденция к расширению показаний к хирургическому лечению варикоцеле. Обсуждается эффективность варикоцелэктомии при подготовке к ВРТ с повышенным индексом фрагментации ДНК и анеуплоидии сперматозоидов, а также с азооспермией до проведения microTESE. Помимо репродуктивного контекста, обсуждаются потенциальные положительные эффекты варикоцелэктомии при гипогонадизме и эректильной дисфункции.
Хирургическое лечение варикоцеле следует проводить после исключения других причин бесплодия в паре. Поскольку варикоцелэктомия не всегда дает положительный результат, адъювантная антиоксидантная терапия может быть приемлемым вариантом. В некоторых случаях для наступления беременности достаточно антиоксидантной терапии. Чтобы рекомендовать эту терапию с точки зрения доказательной медицины, необходимы клинические испытания с достоверными конечными точками, такими как частота беременностей и частота живорождений.
Беседовала В.А. Шадеркина
Статья опубликована в журнале «Дайджест урологии» n. 4-2019
