Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
— Мы временно заканчиваем работу с отделением гастроэнтерологии, и мы предоставляем слово нашему высокому гостю, профессору Александру Давидовичу Макацария. Александр Давидович сделает доклад «Тромбофилия как причина акушерских осложнений».
Александр Давидович Макацария, профессор:
— Уважаемые коллеги, термин тромбофилия в медицинской и клинической практике широко используется с начала 1990-х годов, всего 20-25 лет назад. Тромбофилия была известна и раньше, но по существу она была известна лишь небольшому кругу специалистов, знавших, что в 68 году был обнаружен наследственный дефект гемостаза, который повреждает важнейшее антикоагулянтное звено свертывания крови и, по сути, является следствием врожденная или наследственная недостаточность природного антикоагулянта антитромбин III. В 1970-х годах был обнаружен еще один дефект — дефект протеина С — второго по важности природного антикоагулянта, дефицит которого также предрасполагает к тромбозам и тромботическим осложнениям. Но с начала 1990-х годов с открытия лейденской мутации, а затем и мутации протромбина, а незадолго до этого — с открытия антифосфолипидного синдрома, а вскоре после этого — с открытия роли гипергомоцистеинемии в патогенезе осложнений В клинической практике чаще говорят о тромбофилии.
Говоря простым языком, тромбофилия — это наследственная или приобретенная предрасположенность к внутрисосудистому свертыванию крови, макро-, микротромбозу и, как следствие, нарушению микроциркуляции.
В настоящее время известно, что тромбофилия стала важнейшим этиопатогенетическим фактором не только тромбоза и тромбоэмболии, но и подавляющего большинства осложнений беременности. К ним относятся ранняя преэмбриональная потеря, неудача ЭКО, ранние и поздние выкидыши, внутриутробная смерть плода, синдром задержки внутриутробного развития, неразвитая беременность, мертворождение. Все эти заболевания, все эти осложнения беременности получили название синдрома потери плода, клиническая картина которого очень разнообразна. Установлено, что наиболее тяжелые формы преэклампсии — преэклампсия и эклампсия могут быть результатом тромбофилии, преждевременной отслойки нормально локализованной плаценты. Подобным образом акушеры называют это заболевание, но если объяснить кардиологу или неврологу в чем суть заболевания, то эти специалисты назовут это заболевание ишемическим инсультом или сердечным приступом. Было обнаружено, что преждевременная отслойка нормально локализованной плаценты возникает очень часто у пациентов с тромбофилией, примерно в 80-90% случаев отслойка плаценты является следствием генетической или приобретенной тромбофилии. Конечно, тромбоз и тромбоэмболия дали осложнения заместительной гормональной терапии, осложнения гормональной контрацепции, как правило, являются результатом скрытого или приобретенного наследственного дефекта гемостаза, предрасполагающего к повышению свертываемости крови.
Тромбофилия влияет на начало ряда других системных синдромов, таких как синдром системной воспалительной реакции, метаболический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, окислительный стресс и эндотелиопатия. Одно из проявлений тромбофилии — антифосфолипидный синдром.
Следует отметить, что во время беременности происходят изменения в функционировании системы гемостаза, поэтому создается очень благоприятный фон для реализации скрытой или приобретенной генетической тромбофилии. Но суть этих физиологических изменений гемостаза в том, что повышается уровень прокоагулянтов — факторов свертывания плазмы, снижается уровень естественных антикоагулянтов и несколько угнетается второй защитный механизм от тромбоза — это звено фибринолитическое, фибринолиз несколько снижается. Эти изменения, как я уже сказал, очень благоприятны для реализации различных форм тромбофилии.
В целом следует учитывать, что на течение беременности сильно влияют генетическая тромбофилия, циркуляция антифосфолипидных антител и гипергомоцистеинемия. И все три этих фактора также влияют на возникновение синдрома системной воспалительной реакции. Все вместе они могут лежать в основе ряда серьезных осложнений беременности, представляющих угрозу для жизни матери.
Что характерно для тромбофильных состояний? Характерен идиопатический тромбоз, характерен рецидивирующий тромбоз, особенно у людей моложе 50 лет. Характерен наследственный анамнез, отягощенный тромбоэмболическими осложнениями. Сюда входят, помимо прочего, такие осложнения, как инсульты, особенно ишемические, сердечные приступы у родителей. Тромбоз необычной локализации: синдром Бадда-Киари, тромбоз брыжейки, тромбоз вен головного мозга. Тромбоз при приеме оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии. Синдром гиперстимуляции яичников как осложнение экстракорпорального оплодотворения. В последние годы появилось другое понятие — новое понятие. Подавляющее большинство акушерских осложнений, то есть осложнений беременности, стали рассматривать как осложнения из-за тромбофилии, следовательно, наличие таких осложнений, как преэклампсия или преэклампсия, синдром задержки роста плода, синдром потери плода, преждевременная отслойка плаценты, Неудачи ЭКО являются основанием для тестирования пациента на тромбофилию. Тромбофилия также характеризуется наличием некроза кожи в присутствии пероральных антикоагулянтов, а также массивным акушерским кровотечением, поскольку тромбофилия может быть своего рода предвестником возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, прогрессирование которого может привести к тяжелой коагулопатии кровотечение.
Каковы критерии тромбофилии? Критериями тромбофилии являются наличие лейденских мутаций, протромбиновых мутаций, наличие антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S. Также могут быть комбинированные формы тромбофилии, крайне неблагоприятные для лечения (00:09: 16) любого заболевания.
По нашим данным, мы давно занимаемся этой проблемой и одними из первых в мире внедрили эти знания в клиническую практику. По обобщенным данным мировой литературы и нашим данным, тромбофилия — очень частая причина осложненного течения беременности. Это около 75% случаев синдрома потери плода. Это 80% случаев преждевременной отслойки нормально локализованной плаценты. Это практически абсолютное большинство случаев венозной тромбоэмболии. Конечно, все эти данные оказали очень большое влияние на изменение тактики ведения беременности, особенно тактики ведения повторных беременностей, если предыдущие сопровождались тяжелыми осложнениями.
Следует отметить, что тромбофилия — это не просто тромбоз. Тромботические осложнения тромбофилии не могут объяснить всех осложнений беременности. Также существует понятие о нетромботических формах тромбофилии. Таким ярким примером являются эффекты антифосфолипидных антител и эффекты гипергомоцистеинемии.
Также следует отметить, что провоспалительное состояние характерно для беременности и тромбофилии. В общем, гиперкоагуляция, тромбоз и воспаление — эти понятия взаимосвязаны. Итак, там, где есть тромбоз, всегда есть воспаление. Там, где есть воспаление, всегда возникает гиперкоагуляция и тромбоз.
Наличие гипергомоцистеинемии является ярким примером нетромботических эффектов тромбофилии. Гипергомоцистеинемия также может вызывать тромбоз, но она также вызывает ряд нетромботических эффектов тромбофилии. Сюда входит риск рождения детей с пороками развития плода, врожденными пороками развития, выкидышами, мертворождением, преэклампсией, отслойкой плаценты, синдромом задержки роста плода и т.д.
В диагностике тромбофилии очень важную роль играет определение микрочастиц в кровотоке. Как правило, в большем количестве этих микрочастиц, которые участвуют в образовании тромбоза, воспаления и являются проявлением эндотелиальной дисфункции и нарушения ангиогенеза. Как правило, это происходит при преэклампсии, гестозе, особенно при HELLP-синдроме, преждевременной отслойке нормально локализованной плаценты, синдроме задержки роста плода, синдроме потери плода.
Особо хочу остановиться на антифосфолипидном синдроме. Взаимосвязь между синдромом антифосфолипидных антител, венозной тромбоэмболией, артериальной тромбоэмболией, синдромом потери плода, преэклампсией и синдромом задержки роста плода была хорошо установлена в многочисленных исследованиях.
Тромботические эффекты антифосфолипидных антител состоят из очень большого количества различных эффектов антифосфолипидных антител на организм. Тромботические эффекты обусловлены повреждением клеток, индукцией апоптоза, ингибированием пролиферации, подавлением хорионического гонадотропина, нарушением инвазии трофобласта, отложением комплемента, активацией нейтрофилов, моноцитов, перепроизводством фактора некротизации опухоли, уменьшением деградации хемокинов.
Нетромботические эффекты антифосфолипидных антител проявляются изменением адгезионных характеристик доимплантационного эмбриона, повреждением трофобласта, уменьшением глубины инвазии трофобласта, аномальным образованием трофобластов из-за прямого связывания с антифосфолипидными антителами, нарушением слияния синцития и т.д.
Тромботические эффекты также связаны с влиянием на систему протеина C. Именно от этих эффектов формируется вредное воздействие антифосфолипидных антител на организм женщины.
Также хотелось бы отметить, что антифосфолипидные антитела могут вызывать дефицит прогестерона, что само по себе может вызвать выкидыш и дальнейший синдром потери плода. Установлено, что антифосфолипидные антитела обладают антикориогониновым действием (00:14:26). А антикориогониновый эффект естественным образом вызывает прерывание выработки прогестерона. Именно поэтому при циркуляции антифосфолипидных антител крайне важно назначать заместительную терапию препаратами прогестерона (наиболее приемлемым из этих препаратов является урожестан) с одновременным введением низкомолекулярного гепарина, лучшим из которых является клексан.
Наверное, следует сказать об особой форме антифосфолипидного синдрома, его катастрофической форме — это более редкая и более серьезная форма. Он развивается примерно у 1% пациентов с антифосфолипидным синдромом, проявляется множественным тромбозом жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности, является опасным для жизни состоянием пациента, может лежать в основе ряда неотложных состояний и эклампсии и HELLP-синдрома гемолитико-уремический синдром и септический шок. Циркуляция антифосфолипидных антител в критических состояниях является отягчающим фактором для пациента. Чаще всего развивается у женщин. Летальность, несмотря на терапию, достигает почти 50%. И следует отметить, что оптимальная терапия еще не разработана.
Патологические состояния, которые могут быть основаны на катастрофическом антифосфолипидном синдроме, включают септический шок, HELLP-синдром, преэклампсию и эклампсию, гемолитико-уремический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, синдром системного воспалительного ответа, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.
Обращаю внимание коллег на то, что чрезмерная гиперкоагуляция с начала беременности, всегда являющаяся следствием гипертромбинемии, не только угроза тромбоза, но и фактор, существенно влияющий на ангиогенез. Нормальное образование плаценты немыслимо без нормального ангиогенеза, поэтому антикоагулянтная терапия — это терапия, направленная как на предотвращение тромбоза, так и на предотвращение ангиогенеза.
Хотел бы прокомментировать конкретно эту цифру. Согласно современной точке зрения на патогенез осложнений беременности, вызванных тромбофилией, следует отметить, что такие осложнения, как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально локализованной плаценты, синдром задержки роста плода, синдром потери плода, формируются с давних пор. Было такое понятие, как тихая фаза болезни. И эта тихая фаза в случае тромбофилии длится долго, минимум месяц, два месяца. Он откладывается во время инвазии трофобласта, во время патологической инвазии трофобласта. Исходная генетическая или приобретенная тромбофилия матери или плода влияет на ремоделирование сосудов плаценты, является причиной нарушения инвазии трофобласта, при этом увеличивается потенциал свертывания, возникает эндотелиопатия, происходит обострение сужения сосудов и активация системная воспалительная реакция, образуется патологическая плацента, в результате чего возникает недостаточный кровоток плода — плацентарный и маточно-плацентарный. Следствием этого могут быть самые разные заболевания.
Эта схема показывает нам неэффективность терапии на момент клинической диагностики основных акушерских осложнений. Обычно терапия этих состояний неэффективна, но профилактика чрезвычайно эффективна. А профилактику нужно назначать в группах риска, желательно до того периода, в котором происходит инвазия трофобластов. Идеальное время — это ваш плодородный цикл.
Общие принципы профилактики тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии заключаются в установлении природы тромбофилии, специфической дифференциальной профилактики, которая обязательно включает низкомолекулярный гепарин. Сегодня в клинической практике используются клексан, гемапаксан, фрагмин, фраксипарин — это базисная терапия. Вторым препаратом базовой терапии является натуральный прогестерон, отсюда и применение фолиевой кислоты при гипергомоцистеинемии, применение ряда препаратов, в том числе магния (Магне-В6 форте).
Согласно полученным данным, в случае выявления тромбофилии на основании осложненного течения первой беременности применение этой терапии, начиная с фертильного цикла, позволило нам в подавляющем большинстве случаев получить положительный результат. Результаты.приводит к профилактике рецидивирующего синдрома потери плода, к предотвращению почти всех повторных преждевременных отслоек плаценты, предотвращению тяжелого гестоза, возникновению преэклампсии.
Учет тромбофилии и ее правильная профилактика чудесным образом влияют на предотвращение повторных осложнений беременности.
Хотелось бы сказать несколько слов о применении препаратов магния, но в первую очередь хотелось бы отметить группы риска развития дефицита магния во время беременности. Это беременные с метаболическим синдромом, с синдромом поликистозных яичников, с сахарным диабетом, с гестационным диабетом. Это молодые первородящие, беременные, получавшие пероральные контрацептивы более трех месяцев до беременности, беременные с несбалансированным питанием, беременные с гипертонией, беременные, получающие диуретики, кроме щадящих калий. Это беременные женщины, страдающие хроническим нервным или физическим стрессом, беременные с дефицитом витамина B, беременные с синдромом аборта плода, гестозом, недостаточностью питания плода, преждевременными родами в анамнезе, преждевременной отслойкой нормально локализованной плаценты или тромбозом. Последнее указывает на то, что магний показан почти во всех случаях, когда тромбофилия была причиной осложнений в анамнезе.
Признаками дефицита магния могут быть сердечно-сосудистые, церебральные, мышечно-столбнячные, висцеральные и метаболические причины. Достаточно продолжительный дефицит магния является предпосылкой возникновения магнийзависимых заболеваний. В акушерско-гинекологической практике недостаток витамина B6 и магния часто сочетается. Хочу отметить, что в нашей современной жизни основной причиной дефицита магния является несбалансированное питание, употребление «фаст-фуда», употребление разнообразных современных безалкогольных напитков способствует выведению большого количества магния. Следовательно, гипомагниемия в данном случае является вторичной, по сути ятрогенной, по отношению к приему «фаст-фуда» и ряда тонизирующих алкогольных напитков. И во всех этих случаях необходимо восполнять дефицит магния.
Хочу отметить, что такое серьезное осложнение беременности, как эклампсия, — это состояние, которое соответствует пику гипомагниемии, при этом максимальный уровень магния может снизиться в 9 раз. 18% смертей во время беременности в США связаны с гипертоническими расстройствами и эклампсией.
На этом моя презентация завершается, и остается время для вопросов.
Драпкина О.М.:
— Большое спасибо, Александр Давидович, за урок мастер-класса. Подскажите пожалуйста, есть ли ранняя диагностика тромбофилии? Если, например, супружеская пара планирует беременность, то можно ли как-то заранее предсказать, какой она будет?
Макацария А.Д.:
— Уважаемый коллега, я уже сказал, что эта концепция только внедряется на практике. Лет 5-10 назад в России у нас были ограниченные возможности диагностировать тромбофилию, очевидно, не было критериев того, кому диагностировать тромбофилию. Сегодня этот путь уже пройден, выбран путь, который позволяет нам сегодня выявлять группы риска. К сожалению, диагностика тромбофилии в случаях, когда нет истории болезни, указывающей на риск тромбофилии, в мире не проводится. Поэтому я уже упоминал в своем отчете, что наличие в анамнезе акушерских осложнений является абсолютным показанием для тестирования на тромбофилию.
Драпкина О.М.:
— Большое тебе спасибо. Пришло сообщение из города Чебоксары. «Уважаемый Александр Давидович, большое спасибо за вашу работу» Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической практике. «Написала доктор Иванова.
Макацария А.Д.:
Драпкина О.М.:
— И у нас есть вопросы.
Макацария А.Д.:
— Вопрос: «56-летняя женщина с гипергомоцистеинемией обратилась к кардиологу. Как лечить? Как долго вводить, в каких дозах какой препарат? Как оценить? »Прежде всего, позвольте мне оценить наличие гипергомоцистеинемии у любого человека, но особенно у 56-летней женщины. Гипергомоцистеинемия — один из очень серьезных факторов возникновения тромбоза, прогрессирования атеросклероза, начало ишемического инсульта, поэтому обязательно использовать препараты, снижающие уровень гомоцистеина в организме, в кровотоке. Фолиевая кислота — лучший препарат. В случае гипергомоцистеинемии я бы порекомендовал препарат, содержащий высокая доза фолиевой кислоты — это фолацин вместе с препаратами группы В. Эффект нужно оценивать не раньше, чем через месяц, а еще лучше через два, определив уровень гомоцистеина в организме. Так как я акушер — гинеколог, я хочу сказать, что считаю, что измерение уровня гомоцистеина должно быть обязательным при планировании беременности, так как это уменьшит количество осложнений беременности, вызванных гипергомоцистеинемией.
«Университетское образование…» Мы этим не занимаемся, вы можете обратиться в Российский центр акушерства и гинекологии, где мы проводим мероприятия в рамках Российской ассоциации акушеров-гинекологов.
Препараты магния не противопоказаны при беременности.
