 |
Андрей Степанович Акопян Доктор медицинских наук, генеральный директор Республиканского центра репродукции человека Минздравсоцразвития России, председатель Национального этического комитета РАМН asakopian@yandex.ru |
Интервью с профессором А.С. Акопяном
Сегодня известно, что на мужской фактор — изолированный или в сочетании с женским — приходится около половины всех случаев бесплодия пар. За последние 50 лет концентрация сперматозоидов в эякуляте здоровых мужчин, живущих в технологически развитых странах, неуклонно снижалась. При этом добиться значительных успехов в лечении бесплодия при зачатии в естественном цикле не удалось — по разным причинам, в том числе из-за незнания этиологии патоспермии.
Их патогенез, структура, диагностика до сих пор неясны и противоречивы, не говоря уже о подходах к лечению, особенно консервативных. В домашней урологической практике урогенитальные инфекции традиционно относят к этиологии мужского бесплодия. Насколько это оправдано и какова реальная связь между этим фактором и бесплодием, мы решили обсудить с директором Республиканского центра репродукции человека Минздравсоцразвития РФ, доктором медицинских наук, проф. Андрей Степанович Акопян.
— Андрей Степанович, как влияют инфекции урогенитального тракта на мужскую фертильность и велик ли «вклад» этого фактора в общую структуру причин мужского бесплодия?
НРАВИТЬСЯ. Акопян: Говоря об этиологии бесплодия, следует различать последствия инфекций, перенесенных пациентом в прошлом, и настоящих инфекций, то есть возникших у пациента на момент обследования. В первом случае частым осложнением является обструктивная аспермия, возникающая в результате непроходимости семявыносящего протока. Острая гонорея чаще чревата подобным осложнением, на втором месте — хламидийная инфекция, на третьем — различные длительные неспецифические смешанные бактериальные инфекции (всевозможные сочетания микоплазмы, уреаплазмы, трихомонад, листерий, стафилококков), Кишечная палочка и т.д.). В последнем случае роль инфекции отходит на второй план, принося тканевые пролиферативные реакции, аутоиммунный компонент, нейроэндокринные реакции, гипогонадизм (как лабораторный диагноз). В то же время, обследуя пациентов с идиопатическим бесплодием и тератоспермией, все чаще приходит к выводу, что несколько лет назад перенесла вирусная инфекция: грипп, ветряная оспа, корь, гепатиты А, В, С, ротавирус, энтеровирусные инфекции и др особенно герпес, вирус паротита, вирусная инфекция qi tomegalo. В этих случаях «непонятная» тератозооспермия особенно выражена в первые 2 года после заражения. Когда вирус ДНК / РНК обнаруживается в эякуляте, секрете простаты или выскабливании уретры, противовирусная терапия способствует более эффективному лечению бесплодия. В последние годы увеличилось количество случаев «высокой» обструкции простаты. Если 20 лет назад соотношение наполнения придатка яичка к высокому наполнению было 10: 1, то сейчас оно составляет около 5: 2.
Считаю, что в большинстве случаев острые или хронические инфекции, не приведшие к обтурации, не являются значимым фактором, влияющим на фертильность — в структуре этиологии секреторного бесплодия они составляют не более 5-7%.
По нашим данным, из 745 мужчин, обратившихся за бесплодием, 184 (24,7%) указали в анамнезе простатит, в сочетании с везикулитом и уретритом — 41,5%. Так что вопрос спорный. Сами по себе урогенитальные инфекции практически не нарушают морфогенез, в основном влияя на подвижность сперматозоидов. Их роль в основном сводится к изменению физико-химических параметров семенной плазмы: ее кислотности, вязкости и так далее. Кроме того, следует учитывать, что простатит, особенно хронический простатит, часто ставится перед диагнозом гипердиагностики. Если исходное качество эякулята было хорошим, такие преходящие изменения состава и свойств спермы, как правило, не оказывают существенного влияния на фертильность. Определить точный «вклад» инфекционного фактора в структуру причин бесплодия не так-то просто — статистических данных мало и статистика не совсем верна, что связано со спецификой и организацией данного вида услуг, поскольку не все бесплодные мужчины проходят обследование, результаты различных лабораторий часто несопоставимы. Из обследованных пациентов получают лечение лишь немногие, а некоторые пациенты занимаются самолечением и «традиционной медициной», есть большие различия в образе жизни, в половой конституции, в гонадостате. Более того, в последние годы, с развитием вспомогательных репродуктивных технологий, проблемы этиологии бесплодия и, прежде всего, его патогенеза отошли на второй план. Так что однозначно на этот вопрос никто не ответит, мы можем говорить только о вариантах.
— А какие инфекции — острые или хронические — чаще всего осложняются обструктивной аспермией?
НРАВИТЬСЯ. Акопян: Чаще непроходимость осложняет нелеченые острые инфекции. Однако даже медленные хронические инфекции, особенно в сочетании с микротравмами, могут привести к обструкции семявыносящего протока, когда сам сперматогенный эпителий, клетки сперматогенеза становятся средством и материалом для пролиферации. Ситуация может усугубляться длительным воздержанием пациента от половой жизни, что вызывает застой сперматозоидов в семявыносящем протоке. К сожалению, урологи нередко не разъясняют пациенту важность регулярной эякуляции для лечения инфекций половых путей. В целом непроходимость, возникшую в результате острой инфекции, легче лечить хирургическим путем, так как она возникает на относительно небольшом участке семявыносящего протока в придатке яичка, скажем, около 0,5-1 см. В то же время хронический воспалительный процесс может привести к к непроходимости до 10 см или даже поражению семявыносящего протока по всей его длине. Случаи, когда областью обструкции является трубчатая система придатка яичка, вплоть до «двери» яичка, стали более распространенными. В литературе имеются разночтения относительно правомерности отнесения этих случаев к той или иной группе причин мужского бесплодия согласно действующим классификациям. Однако с развитием технологии криоконсервации спермы в сочетании с хирургическим извлечением (биопсией) спермы показания к микрохирургическому восстановлению проходимости семявыносящего протока значительно сократились.
— Существует ли стандартный алгоритм скрининга урогенитальных инфекций у бесплодных пациентов, которые намереваются зачать ребенка в естественном цикле или согласны с вспомогательными репродуктивными технологиями?
НРАВИТЬСЯ. Акопян: Минимальная серия обследований официально определена Приказом Минздрава РФ № 67, который включает анализ крови мужчины на сифилис, ВИЧ, гепатиты B и C, герпес I и II типа, цитомегаловирус. Этот набор можно расширить, но все же важно не злоупотреблять диагностическими методами и руководствоваться, среди прочего, соображениями экономии денег и историей болезни пациента. Что касается методов лабораторного определения, то революционный метод полимеразной цепной реакции — ПЦР (ДНК-диагностика) чрезвычайно чувствителен, поэтому лучше не использовать его для контроля результатов лечения инфекции или использовать не ранее 4-6 месяцев после лечения — в противном случае возможно получение ложноположительного результата и жалоб от пациента. С целью контроля более оправдано проведение микроскопии соответствующего биоматериала через 2-4 недели после завершения приема антибактериальных препаратов. Что касается антител крови к инфекционным возбудителям, то их идентификация абсолютно ничего не дает, а лишь указывает на встречу с инфекцией ранее, не более того. Требования к детальной диагностике не должны быть поводом для откладывания начала лечения.
— Вызывают ли инфекции образование антиспермальных антител (ASA) в эякуляте? Типично ли это явление для некоторых специфических урогенитальных инфекций?
НРАВИТЬСЯ. Акопян: Да, это возможно, наряду с другими факторами. А какая инфекция, скорее всего, этому поспособствует, вопрос индивидуальной реакции организма. Считается, что в основе возникновения АСК до сих пор лежит микробструкция, при которой постоянный автолиз созревающих сперматозоидов приводит к повреждению гемато-тестикулярного барьера. В любом случае это считается таковым. Кроме того, синтез АСК может быть спровоцирован кистами придатка яичка, травмой, варикоцеле. Влияние ASA (IgA и IgG) на фертильность проявляется в «прикреплении» сперматозоидов, что блокирует возможность свободной циркуляции. Аналогичная ситуация может возникнуть при уреаплазмозе, поскольку было показано, что уреаплазма может прикрепляться к головке сперматозоида.
— По каким показаниям проводится тест на АСК при эякуляте?
НРАВИТЬСЯ. Акопян: Всем бесплодным пациентам необходимо пройти спермограмму вместе с тестом на агглютинацию (тест MAR — смешанная антиглобулиновая реакция). Если он положительный, изучите его более подробно, количественно. При обнаружении высоких титров антител показано, что пациенты проводят ИКСИ с использованием специального метода «промывания» сперматозоидов.
— Часто говорят, что в практической урологии роль инфекции как причины необструктивного бесплодия часто переоценивается, что может привести к излишне долгому, дорогостоящему и часто неэффективному лечению. Согласны ли вы с этим утверждением?
НРАВИТЬСЯ. Акопян: Проблема сложная и имеет ряд причин. Во-первых, гипердиагностика урогенитальных инфекций — это своего рода традиция в нашей стране, а также в некоторых развитых странах продолжают выпускать автомобили с правым рулем или применять устаревшую систему мер. Думаю, что со временем, с появлением новых знаний, при соответствующей подготовке молодых специалистов современной науке, эта традиция постепенно уйдет в прошлое. Во-вторых, такая ситуация часто бывает выгодна пациенту и его жене: им проще и удобнее долго лечить безобидную инфекцию, чем допустить наличие других причин той же эректильной дисфункции (например, коллапс в отношениях отсутствие влечения к сексуальному партнеру). И, наконец, гипердиагностика и преувеличение роли инфекций в этиологии бесплодия выгодны некоторым урологам, а также организациям и отдельным лицам, практикующим все виды нетрадиционных методов лечения. Это благодатная почва для заработка. Не забывайте, что у болезнетворных микроорганизмов тоже есть свой жизненный цикл и развитие, и ситуация может измениться.
— Подведение итогов беседы: чем бы вы хотели заниматься у урологов?
НРАВИТЬСЯ. Акопян: Во-первых, не стоит увлекаться излишне тщательной диагностикой и длительным лечением инфекций как основной причины бесплодия в браке. Если через год лечение бесплодия не дает результата, необходимо поднять вопрос об использовании вспомогательных репродуктивных технологий, особенно если речь идет о первом ребенке. Увы, в нашей стране это все еще очень дорогое «удовольствие», доступное далеко не каждому. В Европе ситуация в этом отношении более благоприятна: в большинстве европейских стран существуют программы, по которым пара или одинокая женщина могут сделать несколько попыток ЭКО / ИКСИ за счет государства или страховых фондов. Хочется верить, что в нашей стране со временем вспомогательные репродуктивные технологии станут на порядок доступнее. Это требование времени, тем более, что есть вся необходимая инфраструктура для андрологической помощи, женских консультаций и репродуктивных центров.
Беседовала Екатерина Иванова
Подготовка к беременности при инфекционной патологии репродуктивной системы женщин
Внедрение современных технологий в клиническую практику позволило расширить исследования и доказать, что негативное воздействие факторов окружающей среды на микрофлору макроорганизма приводит к разнообразным патологиям как воспалительного, так и невоспалительного генеза.
Несмотря на значительные успехи в диагностике, терапии и профилактике инфекций, передаваемых половым путем, их частота не показывает четкой тенденции к снижению. Последнее также связано с усилением иммунодефицитных состояний на фоне ухудшающейся экологической обстановки, неполноценного питания, частых стрессов, лекарственного бума с бесконтрольным употреблением лекарств, в основном антибиотиков и т.д. Чаще всего инфекция половых органов вызывается несколькими патогенными факторами — вирусами, микробами, грибами, простейшими, которые вызывают заболевания, похожие по клиническому течению, но разные по патогенезу и способам лечения.
Участие в формировании воспалительных заболеваний органов малого таза, сопровождающихся не только дисбактериозом влагалища, но и аналогичными изменениями ЖКТ и мочевыделительной системы; психоэмоциональные расстройства; формирование иммунодефицитных состояний и интерферона — это далеко не полный перечень проблем, характерных для пациентов с урогенитальными инфекциями. Эти особенности одновременно являются прегравидарным фоном, который не может обеспечить развитие адекватных компенсаторно-приспособительных реакций, необходимых для гестационного процесса у большинства этих пациенток.
Однако работ, посвященных подготовке женщин с бактериальными и / или вирусными инфекциями к беременности, крайне мало и, как правило, направлены на исправление отдельных звеньев патологического состояния.
Исходя из вышеизложенного, наиболее важным и неотъемлемым этапом является правильная предзачатая подготовка женщины. Поэтому меры по борьбе с инфекцией следует начинать до беременности.
Этапы инфекционного контроля
1. Выявление следующих заболеваний у женщин:
- хронические воспалительные заболевания придатков и матки, эктопия шейки матки, частые рецидивирующие кольпиты;
- аномалии развития и хронические воспалительные заболевания мочевыводящих органов, дизурические расстройства неясной этиологии;
- венерические заболевания (герпес, цитомегаловирус, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, кандидоз и т д);
- хронические экстрагенитальные очаги инфекции с частыми рецидивами;
- склонность к частым ОРВИ;
- репродуктивные нарушения (бесплодие, дисфункция яичников, выкидыши, неразвивающаяся беременность);
- осложненное течение предшествующих беременностей, родов, послеродового периода (хроническая плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия и / или задержка внутриутробного развития, преждевременные роды, внутриутробная смерть плода, аномалии прикрепления и отделения плаценты, гнойно-воспалительные заболевания послеродового периода и т на);
- неблагоприятные перинатальные исходы (внутриутробная или неонатальная инфекция, недоедание или пороки развития новорожденного, нарушение ранней неонатальной адаптации и / или последующее физическое и нервно-психическое развитие ребенка).
2. Тщательное клинико-лабораторное обследование женщин группы риска для проверки генитальной или экстрагенитальной инфекции, независимо от уровня поражения репродуктивной системы, не менее двух современных методов лабораторной диагностики, исследования иммунного статуса и интерферона и т.д.
3. Провести комплексное лечение, которое должно включать как этиотропную терапию (комплекс антибактериального или противовирусного лечения), так и лечение сопутствующих заболеваний.
4. Планирование и подготовка к беременности.
При обнаружении герпетической вирусной инфекции проводится лечение с последующей профилактикой рецидива.
При генитальной герпетической инфекции, независимо от уровня поражения репродуктивной системы, показана как базовая (противовирусная) терапия, так и лечение сопутствующих заболеваний.
Базовые процедуры
Самый современный и эффективный противовирусный препарат — валацикловир. Валацикловир является пролекарством — эфиром L-валина ацикловира. После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под действием печеночного фермента валацикловир гидролазы.
а) Образующийся ацикловир проникает в пораженные вирусом клетки, где под действием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем в активный дифосфат и трифосфат. Ацикловиртрифосфат ингибирует ДНК-полимеразу и, таким образом, останавливает репликацию ДНК вируса простого герпеса. Следовательно, высокая селективность валацикловира в отношении пораженных вирусом тканей объясняется тем, что первая стадия цепи фосфорилирования опосредуется ферментом, продуцируемым самим вирусом. Валацикловир назначают по 0,5 г 2-3 раза в день в течение 5-10 дней. Продолжительность и доза препарата подбираются индивидуально с учетом формы и степени тяжести вирусного заболевания.
б) На фоне блокирования репликации вируса — стимуляция неспецифической резистентности организма в зависимости от параметров иммунного и интерферонового статуса пациентов (препараты иммуноглобулинов, индукторы интерферона, ферментная терапия и др.).
в) Одновременное или последовательное применение специфических антигерпетических иммуноглобулинов по 3,0 мл внутримышечно 1 раз в 3-5 дней курсом из 5 инъекций.
г) Стимуляция специфической резистентности организма (при увеличении периода рецидива в 1,5-2 раза) герпетической вакциной 0,25 мл внутрикожно в руку 1 раз в 3 дня (всего 5 инъекций), затем перерыв в лечении в течение 2 недель, а затем еще 5 инъекций по 0,25 мл один раз в 7 дней. Курс ревакцинации — через 6 месяцев.
д) Местное применение специфических мазей (Зовиракс, Альпизарин, Мегосин, Бонафтон).
При диагностике цитомегаловирусной инфекции проводится этиотропная противовирусная терапия. Четких рекомендаций по профилактике и лечению ЦМВ-инфекции нет. Идеальный противовирусный препарат должен обладать высокой клинической эффективностью, селективностью по отношению к вирусу, полной безопасностью для человеческого организма и вирулицидным действием. В связи с отсутствием в настоящее время лекарств, полностью отвечающих указанным выше требованиям в отношении ЦМВ, профилактика и лечение этой инфекции представляет определенные трудности. Коррекция показателей иммунитета, состояния интерферона обязательна.
При ЦМВ-инфекции рекомендуется проводить курс пассивной иммунизации антицитомегаловирусным иммуноглобулином по 3 мл внутримышечно 1 раз в 3 дня, курсом 5 инъекций. Наиболее эффективен нормальный человеческий иммуноглобулин в дозе 0,25 г / кг через день капельно, 3 инъекции за цикл. Можно назначать иммуномодуляторы (Т-активин, циклоферон, иммунофан), критерием их эффективности является положительная динамика показателей связывания клеток иммунитета. Применяется также Цитотект (в виде 10% раствора иммуноглобулина с высоким содержанием анти-CMV IgG) внутривенно по 2 мл / кг каждые 2 дня до 8-10 раз под контролем серологических показателей.
Перспективно применение интерферонов — виферона по 0,5–1 млн МЕ 2 раза в сутки в ректальных суппозиториях в течение 15–20 дней. В профилактику и лечение ЦМВ-инфекции целесообразно включать системную ферментную терапию (вобэнзим по 5 таблеток 3 раза в день или флогензим по 2-3 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 1-1,5 месяцев). Помимо лечения герпетической инфекции показана дополнительная терапия. Лечение скрытого хронического воспалительного процесса в эндометрии (вирусной и бактериальной этиологии) должно проводиться на фоне базисной терапии и быть этиотропным и патогенетически обоснованным. Учитывая распространенность анаэробно-аэробных ассоциаций, а также мико-, уреаплазм и хламидийных инфекций, показано применение антибиотиков широкого спектра действия.
При выявлении урогенитального хламидиоза, микоплазмоза и уреаплазмоза назначают: спирамицин по 1 таблетке (3 млн МЕ) 3 раза в день в течение 5-7 дней; джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 5-7 дней; азитромицин по 1 капсуле (250 мг) 1 раз в сутки в течение 6 дней.
Этиотропную терапию инфекционных заболеваний репродуктивной системы следует сочетать с применением антиоксидантов — аскорбиновой кислоты (витамин С) 50 мг и витамина Е 100 мг 3 раза в сутки. Также возможно использование эфферентных методов лечения (плазмаферез, эндоваскулярное облучение крови лазерами).
Особое внимание следует уделить восстановлению микроэкологии половых путей, поскольку к осложнениям гестационного периода и родов, связанным с различными нарушениями микроценоза влагалища, относятся угроза прерывания, выкидыши, преждевременные роды, хориоамнионит, преждевременный разрыв матки околоплодные воды, рождение детей с небольшой гипоксией и / или признаками внутриутробной инфекции, в послеродовом периоде начало инфицирования раны родовых путей, эндометрит.
Нарушение микроценоза влагалища чаще всего связано с бактериальным вагинозом и / или кандидозной инфекцией. По данным литературы, 75% женщин репродуктивного возраста имеют хотя бы один эпизод вагинального кандидоза. В настоящее время известно 196 видов грибов рода Candida. Из них более 27 видов выделены из слизистых оболочек человека. По сводным данным Candida albicans обнаруживается в кишечнике у 20-50% здоровых людей, на слизистой оболочке полости рта — у 20-60%, во влагалище — у 10-17% небеременных женщин.
Вагинальный кандидоз у беременных встречается в среднем в 30-40% случаев. До родов этот показатель может достигать 44,4%. Цель лечения бактериального вагиноза и вагинального кандидоза — восстановить нормальную микрофлору влагалища, задержать рост микроорганизмов, необычных для этого микроценоза. Существует множество лекарств и схем лечения дисбактериоза влагалища. Однако не существует оптимального препарата, отвечающего всем требованиям и стопроцентно эффективного.
При бактериальном вагинозе применяют следующие препараты: вагинальный крем далацин (2% вагинальный крем, содержащий 100 мг клиндамицина фосфата) 1 раз в день в течение 3 дней или tantum rose — вагинальный душ — 2 раза в день в течение 7-10 дней.
Лекарства для лечения кандидоза влагалища делятся на следующие группы:
1. Антибиотики (нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В).
2. Имидазолы (клотримазол, кетоконазол, миконазол).
3. Триазолы (флуконазол (дифлюкан, фунголон), итраконазол).
4. Комбинированные препараты (полижинакс, клион Д, пимафукорт, комплекс макмирор).
5. Другие препараты (дафнедин, йодированный поливинилпирролидон, гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин).
При острой форме вагинального кандидоза противогрибковые препараты назначают по 1 вагинальному суппозиторию (таблетке) 1 раз на ночь в течение 6 дней, а при рецидиве хронической инфекции — в той же дозировке в течение 9 дней. При этом в течение 2-3 недель соблюдается половой покой, проводится лечение супруга (местно 1% мазь канизон или другое противогрибковое средство).
Развитие новых противогрибковых средств продвигается к разработке более коротких курсов лечения. В связи с этим новая эра в лечении микозов началась с введения в клиническую практику однократно-двукратных пероральных противогрибковых препаратов, действующим веществом которых является флуконазол. Одним из таких препаратов является Фунголон, который является одним из самых эффективных и безопасных противогрибковых препаратов благодаря своей метаболической стабильности, быстрому всасыванию из-за хорошей растворимости и минимальному влиянию на ферментативные процессы в печени.
Фунголон относится к классу триазольных соединений, подавляющих биосинтез стеринов мембраны грибов, нарушающих синтез эргостерина, в результате чего подавляется рост грибов. Установлено, что препарат активен при микозах, вызванных условно-патогенными (условно-патогенными) грибами, в том числе рода Candida. При этом фунголон избирательно действует на грибковую клетку и, в отличие от других противогрибковых средств, не влияет на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин, что исключает развитие побочных реакций.
Препарат принимают однократно в дозе 100-150 мг. Если через 5 дней эффекта нет, назначают вторую дозу — 100-150 мг. Следует подчеркнуть, что, в отличие от других антибиотиков, однократный прием фунголона внутрь позволяет добиться терапевтического эффекта в 90-100% случаев.
Реабилитация очагов экстрагенитальной инфекции проводится с учетом чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам.
Планирование и подготовка к беременности возможны только при стойкой и длительной (более 6 месяцев) ремиссии герпес-вирусной инфекции, а также после устранения нарушений в репродуктивной системе с учетом основных факторов прерывания беременности. Важным условием правильной подготовки к беременности является нормализация иммунного и интерферонового статуса пациенток, применяющих ферментную терапию. Поскольку почти все инфекции сопровождаются нарушением энергетических и метаболических процессов на клеточном, тканевом и органном уровнях человеческого тела, подготовка к беременности также должна включать метаболическую терапию. При этом применяется комплекс препаратов, стимулирующих биоэнергетические процессы в клетках и тканях: мононуклеотид рибофлавина, липоевая кислота, пантотенат кальция, токоферола ацетат, рибоксин, оротат калия, пиридоксальфосфат, фитин, троксевазин.
Метаболическая терапия назначается в течение 7 дней с перерывом на 2-3 недели, в виде комплексов. Показана также поливитаминная терапия комплексом микроэлементов. Ранняя диагностика, профилактика и лечение инфекционной патологии репродуктивной системы женщин до беременности, подготовка к беременности и планирование беременности позволяют снизить частоту осложнений гестационного периода, тяжесть течения (частоту и продолжительность рецидивов) течения беременности инфекционный процесс во время беременности, предотвращение тяжелых форм неонатальной инфекции, снижение перинатальной заболеваемости и смертности.
Блокирование размножения вируса простого герпеса в режиме эпизодической или супрессивной терапии. Применяют ацикловир по 0,2 г 5 раз в сутки в течение 5 дней при легком течении инфекции (обострение 1 раз в 6-8 месяцев) и по 0,2 г 4 раза в сутки непрерывно в течение 2-2,5 месяцев — при частых рецидивах (обострение 1 раз в 30-90 дней).
