46. Бесплодие: виды бесплодия, причины, методы обследования, современные методы лечения.

Автор: | 15.10.2021

Различают мужское и женское бесплодие.

А) Женское бесплодие: классификация, этиопатогенез, принципы диагностики и лечения.

У женщин различают следующие виды бесплодия:

а) первичный — женщина не может забеременеть и вторичный — когда беременность наступила и закончилась (аборт, внематочная беременность, роды и т д.), но после этого женщина не может снова забеременеть.

Причины первичного бесплодия: чаще эндокринные заболевания (60-80%), вторичные: воспалительные заболевания женских половых органов (80-90%).

б) абсолютные и относительные: они могут меняться в процессе развития медицинской науки и практики (при отсутствии трубок ранее бесплодие считалось абсолютным, а теперь, когда применяется ЭКО, оно стало относительным).

в) врожденный — бесплодие возникает вследствие наследственной и врожденной патологии (многие эндокринные заболевания, пороки развития половых органов и др.) и приобретенного — чаще всего вторичного, связанного с заболеваниями, перенесенными после рождения

г) временные — по преходящим причинам (ановуляторные циклы в период лактации, в начале полового созревания) и постоянные — по постоянно присутствующим причинам (отсутствие маточных труб).

д) физиологические — у женщин в препубертатном и постменопаузальном периодах, в период лактации и патологические — связанные со всеми этиологическими факторами первичного и вторичного бесплодия.

е) добровольно осознает — это ситуации, в которых в силу социально-экономических или иных факторов (монахини) женщина сознательно не хочет забеременеть и родить не только второго, третьего, но и первого ребенка, и принудительная связана с определенными ограничительными мерами при родах.

1) анамнез — следует указать: возраст, профессию и материальное положение; семейная жизнь и данные о сексуальной функции (частота и обстоятельства полового акта, либидо, оргазм, использованные и ранее применявшиеся противозачаточные средства); менструальная функция и знание женщиной дней цикла, которые могут забеременеть; наличие беременностей в прошлом и их исходы; перенесенные гинекологические и экстрагенитальные заболевания, их лечение; хирургические вмешательства в прошлом, их объем и результаты; особо подробная информация о воспалительных и эндокринных заболеваниях; генеалогическая история; тщательно собирала информацию о возможных недугах — боли, лейкореи, кровотечениях и т д.

2) соматико-гинекологическое состояние — определяется длиной и массой тела, телосложением; основные антропометрические показатели; выраженность вторичных половых признаков, их аномалия, наличие гипертрихоза, гирсутизма; функциональное состояние сердечно-сосудистой, мочевыделительной, дыхательной и других систем и органов; гинекологический осмотр с оценкой наружных половых органов, влагалища, шейки матки и тела матки, придатков и матки; Особое внимание уделяется состоянию молочных желез и возможной галакторее.

3) консультации с родственными специалистами при необходимости (офтальмолог, эндокринолог, терапевт и др.).

4) специальные методы лечения бесплодия: бактериоскопические и при необходимости бактериологические; кольпоцитологический; оценка шейного числа; кольпоскопия простая или расширенная; Ультразвук; гормональные, иммунологические и рентгенологические исследования по показаниям (гистеросальпингография при исследовании проходимости маточных труб), лапароскопия (после всех остальных методов исследования)

По локализации основной причины бесплодия выделяют:

а) трубное бесплодие — оно может быть связано с органической или функциональной патологией.

Органические мотивы: воспалительные заболевания, послеродовые, послеабортные и послеоперационные осложнения воспалительного или травматического генеза, эндометриоз маточных труб и др .; функциональные: патология нейроэндокринной системы регуляции репродуктивной функции, процессов стероидогенеза и простагландиногенеза (движение сперматозоидов и ооцитов по трубке до и после оплодотворения находится под нейроэндокринным контролем)

б) перитонеальное бесплодие — развивается по тем же причинам, что и трубное бесплодие, является следствием спаек, вызванных воспалительными заболеваниями, хирургическими вмешательствами на половых органах и в брюшной полости.

в) эндокринная — все формы первичной и вторичной аменореи, недостаточность фолликулярной и лютеиновой фаз цикла, гиперандрогения яичникового и надпочечникового происхождения, гиперпролактинемия и др.

г) иммунологический: он связывается с антигенными свойствами спермы и яйцеклетки, а также с иммунными ответами против этих антигенов, при этом антиспермальные антитела обнаруживаются не только в сыворотке крови, но и в экстрактах цервикальной слизи. У мужчин могут образовываться антиспермальные антитела, которые вызывают агглютинацию сперматозоидов и возможное бесплодие у женщин со спермой мужа.

д) бесплодие, связанное с пороками развития и анатомическими нарушениями репродуктивной системы.

Причины: атрезия девственной плевы, влагалища и цервикального канала; приобретенная инфекция цервикального канала; аплазия влагалища; удвоение матки и влагалища; травматические повреждения половых органов; гиперантрофлексия и гиперретрофлексия матки.

е) психогенное бесплодие — связанное с различными нарушениями психоэмоциональной сферы, стрессовыми ситуациями с длительным психосоматическим стрессом.

г) маточная форма — множественные дегенеративные изменения эндометрия вследствие воспалительных процессов и травматических повреждений

з) экстрагенитальная форма — соматические заболевания могут напрямую влиять на генеративную функцию или опосредованно через развитие гормональных нарушений.

Принципы лечения женского бесплодия.

1. Лечение бесплодия проводится после установления его формы, исключения или подтверждения сочетания причин, а также уверенности в здоровом здоровье мужа.

2. При определении бесплодия эндокринного генеза лечение назначается с учетом причины и характера нарушений, проводится в несколько этапов:

а) устранение нарушений обмена веществ (ожирения), терапия экстрагенитальных заболеваний, коррекция любых нарушений работы щитовидной железы и надпочечников. Это может помочь нормализовать менструальную функцию и беременность.

б) дифференцированная терапия — проводится в зависимости от формы заболевания (гипофункция, гиперфункция яичников и других желез), используется гормональное (см соответствующие вопросы) или хирургическое лечение. После курса лечения — тщательное обследование.

3. Лечение трубного и перитонеального генеза: консервативное при отсутствии анатомических изменений, эндокринных заболеваний и патологии у мужа, при установлении идиопатической формы бесплодия (спазмолитики, седативные средства, транквилизаторы, ингибиторы простагландинов, циклическая гормональная терапия эстрогенами и гестагенами, психотерапия — физиотерапевтические ультразвуковые процедуры, амплипульстерапия, ультразвук, гидротерапия), хирургические в других случаях (сальпинголиз, фимбриолиз и фимбриопластика, сальпингопластика или сальпингостомия, анастамоз маточных труб, имплантация трубы в матку)

4. Лечение иммунологического бесплодия: используются ГКС, циклическая гормональная терапия эстрогенами, антигистаминные препараты, анаболические гормоны. Рекомендуется использовать презерватив в течение 5-7 месяцев, чтобы исключить поступление антигенов в организм женщины и снизить сенсибилизацию. Наиболее успешным методом лечения иммунологического бесплодия является внутриматочная инсеминация спермой мужа — ЭКО.

4.1 Искусственное оплодотворение — введение спермы в половые пути женщины с целью вызвать беременность. Вы можете использовать сперму мужа или донора.

Осеменение проводят в амбулаторных условиях 2–3 раза в течение менструального цикла на его 12–14-й день (при 28-дневном цикле).

Донорские сперматозоиды получают от мужчин в возрасте до 36 лет, физически и психически здоровых, без наследственных заболеваний и нарушений развития и без случаев потери плода и выкидыша от родственников.

Частота наступления беременности после искусственного оплодотворения составляет 10-20%. Течение беременности и родов аналогично естественному зачатию, а пороки развития плода регистрируются не чаще, чем в общей популяции.

4.2. Экстракорпоральное оплодотворение — оплодотворение яиц in vitro, выращивание и перенос полученных эмбрионов в матку.

В настоящее время экстракорпоральное оплодотворение проводят с использованием индукторов овуляции, чтобы получить достаточное количество зрелых ооцитов.

Вспомогательные репродуктивные технологии позволяют использовать программы криоконсервации не только для спермы, но также для ооцитов и эмбрионов, снижая стоимость попыток ЭКО.

Стандартная процедура ЭКО он состоит из нескольких этапов. Сначала активируется фолликулогенез в яичниках с помощью стимуляторов суперовуляции по той или иной схеме, затем пунктируют все фолликулы диаметром более 15 мм под контролем УЗИ яичников и осеменяют ооциты путем введения в не менее 100000 сперматозоидов в среду. После культивирования эмбрионов в течение 48 часов в полость матки с помощью специального катетера переносится не более 2-3 эмбрионов (оставшиеся эмбрионы с нормальной морфологией могут быть криоконсервированы для дальнейшего использования в повторных циклах ЭКО).

При экстракорпоральном оплодотворении одним сперматозоидом возможно оплодотворение ооцитов (интрациоплазматическая инъекция сперматозоидов — ICIS).

При использовании ICIS введение путем микроманипуляции одного сперматозоида осуществляется под визуальным контролем в зрелый ооцит во второй фазе метафазы мейотического деления. Все остальные этапы процедуры аналогичны экстракорпоральному оплодотворению.

При азооспермии используются методы программы ЭКО + ICIS, позволяющие получить сперматозоиды из придатка яичка и яичка.

Синдром гиперстимуляции яичников — одно из осложнений процедуры ЭКО. Это комплекс патологических симптомов, возникающих в результате применения стимуляторов овуляции (боли в животе, увеличенные яичники, в тяжелых случаях изображение «острого живота»).

Показаниями к хирургическому лечению синдрома гиперстимуляции яичников являются признаки внутреннего кровотечения из-за разрыва яичника. Объем операции должен быть ограничен с максимальным сохранением ткани яичника.

Особенности течения и ведения беременности после экстракорпорального оплодотворения из-за высокой вероятности его прерывания, недозрелости и развития тяжелых форм гестоза. Частота этих осложнений зависит от характера бесплодия (чисто женское, комбинированное или только мужское), а также от особенностей проведенной процедуры ЭКО.

У младенцев, рожденных в результате экстракорпорального оплодотворения, частота врожденных аномалий не выше, чем в общей популяции новорожденных.

Б) Мужское бесплодие. Характеристики сперматограммы.

Мужское бесплодие — это неспособность зрелого мужского организма к оплодотворению. Такое случается:

а) секреторный — из-за нарушения сперматогенеза

б) выделительный — из-за нарушения секреции спермы.

Классификация мужского бесплодия по этиологии заболевания:

1. Нарушение регуляции функции яичек: а) снижение секреции ФСГ и ЛГ б) гиперпролактинемия

2. Первичные нарушения яичек: а) идиопатические б) варикоцеле в) хромосомная патология (синдром Клайнфельтера) г) крипторхизм д) действие химических агентов и лекарств е) орхит (травматологический и воспалительный) г) иммунологический

3. Непроходимость семявыносящего протока: а) врожденная, б) воспалительного происхождения

4. Заболевания дополнительных половых желез: а) простатит, б) везикулит, в) врожденное отсутствие семенного канатика или семенных пузырьков

5. Нарушения полового акта: а) редко половой акт б) гипоспадия в) импотенция г) гипоспадия д) ретроградная эякуляция

6. Психологические факторы

План обследования на мужское бесплодие:

1. Клинические и анамнестические данные:

а) жалобы, семейная история и наследство

б) перенесенные заболевания (острые и хронические инфекционные заболевания; системные заболевания; операции на мочевом пузыре и крипторхизме, паховая грыжа, гидроцеле, стриктура уретры, эписпадия

в) половая жизнь: в каком возрасте, какой по счету брат, методы контрацепции

г) анамнез

2. Клинические и лабораторные исследования:

б) урогенитальный статус

в) исследование сперматограммы:

1) подвижность сперматозоидов — оценивается по 4 категориям: быстрое линейное поступательное движение b медленное линейное и нелинейное поступательное движение c нет прогрессивного движения или движение продолжается d сперматозоиды неподвижны

2) оценка сперматозоидов: концентрация больше или равна 20,0 млн на мл; мобильность -> 25% категории «а» или 50% категории «а + б»; морфология -> 50% нормальных форм; юзабилити -> 75% от суммы; нет агглютинации; MAP-тест — 2,0 мл; pH 7,2-7,8; тип и вязкость в норме; сжижение 226/250 226 227 228 229 230 231 232 233 234> Вперед > >>

Здесь вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Источник

Женское бесплодие

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения Министерства здравоохранения Республики Казахстан)
Версия: Клинические протоколы Министерства здравоохранения Республики Казахстан — 2019

14-16 октября, Алматы, «Атакент»

150 участников из 10 стран. Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

Общая информация

Краткое описание

Одобренный
Смешанная комиссия по качеству медицинских услуг
Министерство здравоохранения Республики Казахстан
от 30 июля 2020 г
Протокол № 109

Брак считается бесплодным, если, несмотря на регулярную половую жизнь в течение одного года без использования противозачаточных средств, беременность не наступает при условии, что супруги находятся в детородном возрасте.
Время, необходимое для беременности, увеличивается с возрастом; женщинам старше 35 лет консультации акушера-гинеколога для обследования и лечения следует начинать после 6 месяцев безуспешных попыток естественного зачатия.
Однако диагностика может быть начата раньше у женщин с нерегулярными менструальными циклами или известными факторами риска бесплодия, такими как эндометриоз, воспаление тазовых органов в анамнезе или пороки развития репродуктивного тракта.

Название протокола: ЖЕНСКОЕ БЕСПЛОДИЕ

Код (ы) МКБ — 10:

Код МКБ-10
Код Имя
N97 Женское бесплодие
N97.0 Женское бесплодие из-за отсутствия овуляции
N97.1 Женское бесплодие трубного происхождения
N97.2 Женское бесплодие маточного происхождения
N97.3 Женское бесплодие шейного происхождения
N97.9 Женское бесплодие неуточненное

Дата разработки / пересмотра протокола: 2014 г. (редакция 2019 г)

Сокращения, используемые в протоколе:
АЛАТ — аланинаминотрансфераза
АМГ — антимюллеровский гормон
АсАТ — аспартатаминотрансфераза
Anti TPO — антитела к тиреопероксидазе
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВХКН — врожденная гиперфункция коры надпочечников
ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии
ВПЧ — вирус папилломы человека
GP — терапевт
HSG — гистеросальпингография
Сульфат ДГЭА — сульфат дегидроэпиандростерона
ИМТ — индекс массы тела
КТ — компьютерная томография
КОК — комбинированные пероральные контрацептивы
ЛГ — лютеинизирующий гормон
МРТ — Магнитный резонанс
NLF — сбой лютеиновой фазы
KLA — общий анализ крови
ОАМ — общий анализ мочи
PE — перенос эмбрионов
СПКЯ — синдром поликистозных яичников
SPY — синдром преждевременной недостаточности яичников
EFS — синдром резистентных яичников
ТТГ — тиреотропный гормон
T4 sv — тироксин свободный
TPB — трубное перитонеальное бесплодие
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
УЗИ — ультразвуковое исследование
ЭКГ — электрокардиография
ЭКО — Экстракорпоральное оплодотворение

Пользователи протокола: акушеры-гинекологи, репродуктологи, терапевты, терапевты.

Категория пациентов: пациентки без супружеской беременности в течение одного года, подвергшиеся регулярной половой жизни без контрацепции до 35 лет, после 35 лет в течение 6 месяцев.

Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный метаанализ, систематический обзор РКИ или крупных РКИ с очень низкой вероятностью систематической ошибки (++), результаты которых могут быть обобщены для затронутой популяции.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных исследований или исследований случай-контроль или высококачественных (++) когортных исследований или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с низким риском систематической ошибки (+), которые могут быть обобщены на обеспокоенное население.
С УЧАСТИЕМ Когортное исследование, исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с низким риском систематической ошибки (+).
Результаты могут быть обобщены на референтную популяцию или РКИ с очень низким или низким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых нельзя напрямую распространить на референтную популяцию.
Д Описание серии случаев или неконтролируемых исследований или экспертных заключений.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— 300 клиник из 4 связанных стран

— 800 руб. / 4500 тенге / 27 руб. — 1 работа в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

  • 300 клиник из 4 связанных стран
  • 1 место — 800 руб. / 4500 тенге / 27 руб. / Мес

Я заинтересован! Свяжитесь со мной

Классификация

Клиническая классификация 15:

Критерии, разработанные Канадской целевой группой по профилактике здравоохранения для оценки доказательств рекомендации.

Уровни доказательности Уровни рекомендации
I: Доказательства, основанные как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании
II-1: Доказательства, основанные на хорошо спланированных нерандомизированных контролируемых исследованиях
II-2: Доказательства, основанные на данных хорошо спланированного (проспективного или ретроспективного) когортного исследования или исследования случай-контроль, предпочтительно многоцентровой или многоисследовательной группы
II-3: Доказательства, основанные на вмешательстве или без него. Убедительные результаты неконтролируемых экспериментальных исследований (например, результаты лечения пенициллином в 1940-х годах) также могут быть включены в эту категорию
III: Доказательства, основанные на мнениях авторитетных профессионалов, основанных на их клиническом опыте, описательных исследованиях или отчетах комитетов экспертов
A. Доказательства для рекомендации клинической профилактики B. Убедительные доказательства для рекомендации клинической профилактики C. Доказательства противоречивы и не позволяют давать рекомендации за или против использования клинической профилактики; однако на решение могут повлиять и другие факторы
D. Имеются убедительные доказательства того, что клинический профилактический эффект отсутствует
E. Имеются данные, позволяющие не рекомендовать проведение клинических профилактических мероприятий
L. Недостаточно доказательств (количественных или качественных) для вынесения рекомендации; однако на решение могут повлиять и другие факторы

Клинические формы женского бесплодия [1]
Трубная, перитонеальная, тубабрюшинная форма бесплодия — нарушение движения сперматозоидов по репродуктивным путям;
Эндокринное бесплодие — нарушение овуляции;
Маточная форма бесплодия — гиперпластические процессы эндометрия, полип эндометрия, миомы, аденомиоз, синехии, пороки развития, аномалии положения матки, инородные тела матки, патология шейки матки (шейный фактор бесплодия).

Классификация эндокринного бесплодия по типу нарушения овуляции:
ановуляция: аменорея, олигоменорея, нерегулярные менструации, регулярный цикл;
Недостаточность лютеиновой фазы.

Классификация ВОЗ ановуляции: (1)
Класс 1 по ВОЗ: гипогонадотропная гипогонадотропная ановуляция (гипоталамическая аменорея);
У этих женщин низкие или нормальные концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и низкие концентрации эстрадиола в сыворотке из-за нарушения секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом или устойчивости гипофиза к ГнРГ.
Класс 2 по ВОЗ: нормоэстрогенная нормогонадотропная ановуляция.
Эти женщины могут выделять нормальное количество гонадотропинов и эстрогенов. Однако секреция ФСГ во время фолликулярной фазы цикла ниже нормы. В эту группу входят женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Некоторые овулируют время от времени, особенно при олигоменорее.
Класс 3 по ВОЗ: гипергонадотропная гипоэстрогенная ановуляция.
Основными причинами являются преждевременная недостаточность яичников (отсутствие фолликулов яичников из-за преждевременной менопаузы) и резистентность яичников (фолликулярная форма).
Гиперпролактинемическая ановуляция.
Эти женщины являются ановуляторными, потому что гиперпролактинемия подавляет гонадотропин и, следовательно, секрецию эстрогена; у них могут быть регулярные ановуляторные циклы, но у большинства из них есть олигоменорея или аменорея. Концентрация гонадотропина в сыворотке обычно в норме.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы, споры:

  • отсутствие беременности в браке в течение одного года при условии регулярной половой жизни без противозачаточных средств;
  • рост волос на теле, обыкновенные угри (признаки гиперандрогении);
  • болевой синдром (дисменорея, диспареуния, стойкие боли внизу живота, усиливающиеся во время менструации) (признак эндометриоза);
  • нечастые и скудные менструации (признак дисфункции яичников).

Анамнез:

  • острое воспаление придатков матки в анамнезе, операции на органах малого таза, ручное обследование полости матки в послеродовом периоде, медикаментозные аборты могут стать причиной трубного или маточного бесплодия;
  • нерегулярные менструации, отсутствие менструации (признаки эндокринного бесплодия);
  • болезненные менструации, болезненный половой акт (диспареуния), постоянные боли внизу живота, усиливающиеся во время менструации (признаки эндометриоза);
  • обильные и продолжительные менструации (признак миомы матки, гиперплазии эндометрия).

Физическое обследование

  • определение индекса массы тела:

ИМТ больше или равный 30 указывает на ожирение (признак дисфункции яичников);
ИМТ ниже 17,5 — о недостаточном весе (признак гипофункции яичников);

широкие плечи, гирсутизм, наличие прыщей — признаки гиперандрогении (дисфункции яичников);

  • оценка степени тяжести гирсутизма (оценка по шкале D. Ferriman, J. Galwey):

число хирсута больше 12 баллов — признак гиперандрогении (дисфункции яичников);

  • оценка развития вторичных половых признаков:

развитие молочных желез по Таннру, степень оволосения в подмышечной и надлобковой области (снижение степени развития — признак гипофункции яичников — признак эндокринного бесплодия).

  • специальный гинекологический осмотр:

обследование наружных половых органов (наличие гипоплазии вторичных половых признаков — признак гипофункции яичников);
двуручный осмотр (уменьшение размеров матки при двуручном осмотре — признак гипофункции яичников; матка увеличена, бугристая или пальпируются узлы — миома матки; ретропозиция матки, ограничение ее подвижности , чувствительность при движении за шейку матки, увеличение матки перед менструацией, асимметрия матки — эндометриоз).

Лабораторное исследование:
Онкоцитологический мазок (УД А) [1.10]:

  • дисплазия шейки матки — цервикальный фактор бесплодия (маточное бесплодие).

Определение гормонов в крови методом ИФА:

  • повышенный пролактин (при гиперпролактинемии);
  • низкое содержание ФСГ (при гипофизарной недостаточности);
  • концентрация ЛГ выше, чем ФСГ (при поликистозе яичников);
  • повышенный тестостерон (при гиперандрогенемии) (УД — II-1, Б);
  • повышенный ТТГ (при гипотиреозе);
  • снижение ТТГ и повышение T3w (при тиреотоксикозе).

Инструментальные исследования:
Гистеросальпингография:
Трубное бесплодие:

  • непроходимость маточных труб в интерстициальной или истмической части труб (отсутствие визуализации маточных труб, визуализация маточных труб в истмической части);
  • непроходимость маточных труб в ампульном отделе маточных труб (визуализация маточных труб на всем протяжении, отсутствие оттока контрастного вещества в брюшную полость);
  • увеличение размеров маточных труб (сактосальпинкс).

Перитонеальное бесплодие:

  • неравномерное распределение контрастного вещества в малом тазу, натяжение трубок к костям таза, излияние контрастного вещества в небольшом количестве (затрудненная проходимость трубок).

Маточное бесплодие:

  • наличие «контурных» теней — признак аденомиоза (внутреннего эндометриоза);
  • утолщение и неровность слизистой оболочки матки, гиперплазия эндометрия;
  • деформация полости матки (миоматозный узел или полип эндометрия);
  • пороки развития матки (матка с двумя рогами, седловидная матка).

Измерение ректальной температуры:

  • монофазная температура (при ановуляции);
  • продолжительность второй фазы менее 10 дней (при недостаточной функции желтого тела) (EL III, C).

УЗИ органов малого таза:

  • толщина эндометрия менее 15 мм на 21-23 сутки МК (при недостаточной функции желтого тела).

Биопсия эндометрия с последующим гистологическим исследованием биопсии:

  • наличие поздней фазы пролиферации или ранней фазы секреции на 21-23 сутки ТК (недостаточность функции желтого тела).

КТ или МРТ черепа и турецкого седла:

  • микро- и макропролактиномы гипофиза или синдром «пустого» турецкого седла (эндокринное бесплодие) (EL I, A).

УЗИ щитовидной железы:

  • увеличение щитовидной железы, уменьшение размеров щитовидной железы, возможно, из-за дисфункции щитовидной железы (EL I, A).

УЗИ груди:

  • наличие диффузной мастопатии из-за дисфункции яичников.

Гистероскопия:

  • наличие синехий, полипов, миоматозного подслизистого узла, эндометриоидных гетеротопий при маточном бесплодии (EL I, A) [11,23].

Показания к консультации специалиста:

  • консультация терапевта для исключения соматических заболеваний;
  • консультация эндокринолога при наличии патологии щитовидной железы;
  • консультация нейрохирурга при подозрении на макроаденому гипофиза;
  • консультация маммолога при подозрении на заболевание груди.

Диагностический алгоритм (схема):

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз: не проводился.

Мотивация для дальнейших исследований:

  • измерить ректальную температуру или провести тест на овуляцию на 2-3 менструальных циклах (у женщин с регулярным менструальным циклом);
  • определение гормонов в крови методом ИФА: тестостерона у женщин с клиническими признаками гиперандрогении на 4-7 дни цикла; ТТГ, Т3св. T4sv, Anti TPO у женщин с заболеванием щитовидной железы (в дни 4-7 цикла у женщин с регулярными менструациями, в любой день у женщин с олигоменореей / аменореей);
  • мазок на онкоцитологию;
  • кольпоскопия по показаниям (при наличии эктопии шейки матки, патологического мазка на онкоцитологию и положительного теста на ВПЧ);
  • биопсия эндометрия с последующим гистологическим исследованием для диагностики функции желтого тела у женщин с регулярными менструациями на 21-23 дни цикла;
  • гистероскопия на 7-8 день цикла (при подозрении на патологию полости матки и эндометрия).

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Цели лечения: восстановление фертильности / репродуктивной функции женщины.

Немедикаментозное лечение: общий режим. Диета: 3-4 месяца использования низкокалорийной диеты, физические нагрузки (наличие эндокринного бесплодия в сочетании с ожирением (индекс массы тела более 30).

Фармакологическое лечение:
В случае эндокринного бесплодия изначально проводится тот или иной вид специфической терапии, направленной на восстановление адекватного гормонального баланса, и только при сохранении бесплодия эту терапию можно интегрировать с препаратами, стимулирующими овуляцию. Стимуляция овуляции может быть самостоятельной терапией при наличии овуляторных нарушений без выявления причин (II-1, B) [2,10].

Таблица 1 Алгоритм лечения эндокринного бесплодия

Нозологическая форма Уход Сроки лечения
Гипоталамическая группа 1 — гипофизарная недостаточность (OHN) LH фаза 1. Предварительная, замена,
циклическая терапия эстрогенами и гестагенами.
3-12 месяцев
фаза 2. Индукция овуляции прямыми стимуляторами яичников — климактерическими и рекомбинантными гонадотропинами (пурегон или гонал F, профаза или прегнил). 3-6 месяцев в зависимости от возраста женщины
Если индукция моноовуляции не дает эффекта, ЭКО с ПЭ на фоне индукции суперовуляции до 6 месяцев
Гиперпролактинемия При отсутствии показаний к нейрохирургическому лечению — препараты бромокриптина в зависимости от уровня пролактина под контролем пролактина, базальной температуры и уровня прогестерона на 22 день менструального цикла.
При нормализации уровня пролактина — стимуляция овуляции кломифеном.
При отсутствии эффекта применение гонадотропинов (Фоллитропин альфа, Фоллитропин бета)
6-24 месяца
3 месяца
до 6 месяцев
Группа 2
Гипоталамо-гипофизарная дисфункция (GHD)
Подготовительная терапия синтетическими прогестагенами (ципротерона ацетат и этинилэстрадиол; дезогестрел и этинилэстрадиол и др). 3-6 месяцев
Подготовительная терапия глюкокортикоидами (преднизолон и др. — 2-3 г в сутки в зависимости от уровня андрогенов). При нормализации уровня андрогенов — стимуляции овуляции кломифеном — под контролем УЗИ и уровня Е2 в крови.
Хорионический гонадотропин 5-10 тыс. Ед / м однократно при наличии фолликула 18-20 мм.
3-6 месяцев
При отсутствии эффекта от применения кломифена — стимуляция овуляции гонадотропинами (фоллитропин альфа, фоллитропин бета)
Неэффективность терапии — оперативная лапароскопия.
Если нет эффекта от операции в течение 3-6 месяцев. — ЭКО с ПЭ
3-6 месяцев
Группа III.
Нарушение функции яичников, связанное с гиперфункцией аденогипофиза (гипергонадотропный гипогонадизм) (ФСГ> 20 МЕ / л и ЛГ> 30 МЕ / л)
ЭКО с донорством яйцеклеток или усыновлением до 6 месяцев
Группа IV. ВГКН См. ПК: «Дисфункция яичников»

При нарушении толерантности к глюкозе метформин применяют по 500 мг 3 раза в сутки. (II-1, B) [4]

Список основных лекарств:

Фармакотерапевтическая группа Международное название непатентованного препарата Порядок применения Уровень доказательности
Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Кломифен кломифена цитрат — таблетки по 0,05 мг в зависимости от чувствительности (реактивности) яичников. При циклическом кровотечении рекомендуется начинать лечение на 5-й день цикла (или на 3-й день ранней овуляторной / фолликулярной фазы, продолжающейся менее 12 дней). В случае аменореи лечение можно начинать в любой день.
1-й цикл лечения: рекомендуемая доза составляет 50 мг (1 таблетка) в день в течение 5 дней, контролируя реакцию яичников посредством клинических и лабораторных исследований. Овуляция обычно происходит между 11-м и 15-м днем ​​цикла.
2-й цикл лечения: эту схему следует использовать, если 1-й цикл лечения неэффективен. Если овуляция не наступила после 1-го курса лечения, следует назначить 100 мг препарата в сутки (две таблетки по 50 мг в виде разовой суточной дозы) в течение 5 дней, начиная с 5-го дня следующего цикла, т.е. 30 дней после предыдущего цикла… Не превышайте дозу или продолжительность лечения (более 100 мг / сут в течение 5 дней).
При отсутствии индукции овуляции можно повторить тот же цикл (по 100 мг каждый). Если овуляция все же отсутствует, после 3-месячного перерыва можно провести дополнительный 3-месячный курс. При отсутствии овуляционного кровотечения следует уточнить диагноз. Пациентам без признаков овуляции дальнейшее лечение не рекомендуется.
Особые группы пациентов
При синдроме поликистозных яичников из-за склонности к гиперстимуляции следует уменьшить начальную дозу (25 мг в сутки). При назначении кломифена в дозе 25 мг в сутки следует выбрать другой препарат, содержащий кломифен, с помощью которого можно проводить данную дозировку.
При постконтрацептивной аменорее следует применять дозу 50 мг в сутки; Пятидневный курс обычно бывает успешным, даже с 1-й схемой.
А
Натуральные и синтетические эстрогены Этинилэстрадиол * Не зарегистрирован в Республике Казахстан этинилэстрадиол — таблетки 20 мкг. От 20 до 40 мкг перорально на 2 или 3 день цикла С УЧАСТИЕМ
Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены. Дезогестрел дезогестрел — 150 мкг, таблетки. Перорально по 1 таблетке в день. При отсутствии гормональной контрацепции в предыдущем месяце
Вам следует начать прием таблеток в первый день менструального цикла (то есть в первый день менструального кровотечения).
допускается начинать прием таблеток со 2-го по 5-й день менструации, но в этом случае в течение первых 7 дней приема таблеток во время первого цикла рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции.
После аборта в первом триместре беременности
После аборта в первом триместре беременности рекомендуется немедленно начать прием таблеток. В этом случае нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции.
После родов или аборта во втором триместре беременности
Рекомендуется начинать употребление Лакриса после родов до начала следующей менструации. Если с момента родов прошло более 21 дня, необходимо исключить беременность до начала госпитализации и использовать дополнительный барьерный метод контрацепции в течение первой недели.
С УЧАСТИЕМ
Гормональные контрацептивы для системного применения. Этинилэстрадиол

Левоноргестрел

этинилэстрадиол — 30 мкг + левоноргестрел -150 мкг таблетки. Перорально по 1 таблетке в день С УЧАСТИЕМ Половые гормоны и модуляторы репродуктивной системы. Прогестагены. Производные эстрена. Норэтистерон этинилэстрадиол — 35 мкг + норэтистерон — 1 м, таблетки. Перорально по 1 таблетке в день С УЧАСТИЕМ Другие препараты для лечения гинекологических заболеваний. Ингибиторы секреции пролактина. Каберголин таблетки по 0,5 мг. Внутрь, во время еды.
Профилактика грудного вскармливания: 1 мг однократно (2 таблетки по 0,5 мг) в первые сутки после родов.
Установленное подавление лактации: 0,25 мг (1/2 таблетки) два раза в сутки каждые 12 часов в течение двух дней (общая доза составляет 1 мг). Лечение заболеваний, связанных с гиперпролактинемией: Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг в неделю за один прием (1 таблетка 0,5 мг) или за два приема (1/2 таблетки 0,5 мг, например, по понедельникам и четвергам)… Увеличивая еженедельную дозу следует вводить постепенно, предпочтительно по 0,5 мг в неделю с ежемесячными интервалами до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может варьироваться от 0,25 до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациентов с гиперпролактинемией не должна превышать 4,5 мг в неделю. В Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Гонадотропины. Бета-фоллитропин Ампула 50-75 МЕ; раствор для внутримышечного и подкожного введения 100 МЕ / 0,5 мл. Используются различные схемы стимуляции. По крайней мере, первые 4 дня рекомендуется вводить 100-225 МЕ препарата. Впоследствии дозу можно подбирать индивидуально, исходя из реакции яичников. В клинических исследованиях было показано, что поддерживающая доза 75-375 МЕ в течение 6-12 дней обычно бывает достаточной, но в некоторых случаях может потребоваться более длительное лечение. В Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Гонадотропины. Хорионический гонадотропин лиофилизат для приготовления раствора 1500МЕ. Стимуляция овуляции при бесплодии из-за ановуляции или нарушения созревания фолликулов. Обычно инъекция от 5000 до 10000 МЕ вводится в дополнение к лечению препаратами фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
 Подготовка к пункции фолликулов в программах контролируемой гиперстимуляции яичников. Как правило, инъекция 5 000–10 000 МЕ в дополнение к препарату ФСГ.
 Поддержание лютеиновой фазы. 2 или 3 повторных инъекции от 1000 до 3000 МЕ каждая может быть введена в течение 9 дней после овуляции или переноса эмбриона (например, через 3, 6 и 9 дней после стимуляции овуляции). А

* Не зарегистрирован в РК

Список дополнительных лекарств:

Фармакотерапевтическая группа Международное название непатентованного препарата Порядок применения Уровень доказательности
Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Гонадотропины. Фоллитропин альфа лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций с 5,5 мкг (75 МЕ) растворителя. Обычно лечение начинается с ежедневного приема 75–150 МЕ ФСГ; при необходимости доза препарата может быть увеличена на 37,5 (предпочтительно) или 75 МЕ каждые 7 или 14 (предпочтительно) дней для достижения адекватного, но не чрезмерного ответа. Лечение следует подбирать с учетом индивидуальной реакции пациента, оценивая ее с помощью ультразвукового исследования размера фолликула и / или секреции эстрогена. Максимальная суточная доза препарата обычно не превышает 225 МЕ ФСГ. А
Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Гонадотропины. Бета-фоллитропин раствор для внутримышечного и подкожного введения 100 МЕ / 0,5 мл в ампулах. Используются различные схемы стимуляции. По крайней мере, первые 4 дня рекомендуется вводить 100-225 МЕ препарата. Впоследствии дозу можно подбирать индивидуально, исходя из реакции яичников. В клинических исследованиях было показано, что поддерживающая доза 75-375 МЕ в течение 6-12 дней обычно бывает достаточной, но в некоторых случаях может потребоваться более длительное лечение. А
Препараты для лечения заболеваний мочеполовых органов и половых гормонов. Другие препараты для лечения гинекологических заболеваний. Ингибиторы секреции пролактина. Бромокриптин таблетки по 2,5 мг. Начальная доза препарата составляет 1,25 мг (1/2 таблетки) во время еды, ужина. Через 2-3 дня дозу Бромокриптина-Рихтера увеличивают до 2,5 мг.
В дальнейшем дозу препарата можно увеличивать каждые 2-3 дня на 1,25 мг, до суточной дозы 5 мг (2,5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшее увеличение дозы препарата можно проводить по той же схеме.
В
Гипогликемические препараты для приема внутрь бигуанидов. Метформин. Метформин

таблетки покрытые оболочкой 500 мг. Таблетки следует принимать внутрь, глотать целиком, не разжевывая, во время или сразу после еды, запивая большим количеством воды.
Взрослые: монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами:
• Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2–3 раза в день после или во время еды. Возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови.
• Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500–2000 мг / сут. Для уменьшения побочного действия со стороны желудочно-кишечного тракта суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг / сут, разделенная на три приема.
А

Хирургия: нет.

Дальнейшее ведение: послеоперационная реабилитация под наблюдением терапевта.

Показатели эффективности лечения и безопасности диагностических и лечебных методов:

  • наступление беременности;
  • отсутствие осложнений при ГСГ (острое воспаление придатков матки);
  • отсутствие осложнений после гистероскопии;
  • отсутствие тяжелых форм гиперстимуляции яичников.

Лечение (стационар)

СТАЦИОНАРНАЯ ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

карта наблюдения за пациентом, путь пациента:

Немедикаментозное лечение:
Если женщина отказывается от лапароскопической коррекции проходимости маточных труб (при непроходимости маточных труб в ампульных отделах, затруднении проходимости маточных труб, при перитонеальном бесплодии):

  • физиотерапия;
  • гинекологический массаж;
  • гирудотерапия.

После физиотерапии и массажа назначают КОК в течение 3 месяцев.

Фармакологическое лечение: не проводилось.

Хирургия: (UD — IA) [10]:

Пластическая реконструктивная хирургия: при формах трубного и перитонеального бесплодия методом эндовидеохирургии:

  • сальпинголиз (освобождение маточных труб от сжимающих их спаек);
  • фимбриопластика (восстановление входа в воронку маточной трубы) или сальпингостомия (создание нового отверстия в разросшейся ампуле);
  • миомэктомия (удаление субсерозных и интрамуральных миоматозных узлов);
  • иссечение эндометриоидных гетеротопий, отшелушивание капсулы эндометриомы (UD — IA) [10,11,12].

Тубэктомия: при выраженном сактосальпинксе до экстракорпорального оплодотворения (UD — C);

Показания к ЭКО: непроходимость маточных труб в интерстициальной или перешейковой областях, выраженный сактозальпинкс после предварительной тубэктомии.

Операции при маточном бесплодии:

  • диагностическое выскабливание полости матки под контролем гистероскопа (при наличии гиперплазии эндометрия);
  • удаление полипа эндометрия и инородного тела в полости матки методом гистероскопии с рабочим каналом или гистерорезектоскопии;
  • удаление подслизистого миоматозного узла, внутриматочных синехий, перегородки полости матки методом гистерорезектоскопии.

Дирекция АРТ (UD — I, A) [12]:
• при отсутствии восстановления проходимости маточных труб во время операции;
• при отсутствии беременности в течение 3-6 месяцев реконструктивно-пластические операции на маточных трубах;
• при отсутствии беременности на фоне гормональной терапии в течение года при эндокринном бесплодии.

Дальнейшее лечение: следует ограничить диагностику причин и продолжительность лечения.
Общая продолжительность лечения СПБ с применением хирургических и консервативных методов лечения не должна превышать 6 месяцев, после чего при стойком бесплодии рекомендуется направлять пациентов на экстракорпоральное оплодотворение.
Продолжительность лечения эндокринного бесплодия также не должна превышать 1 года, при сохранении бесплодия пациентку следует направить на АРТ.

Показатели эффективности лечения и безопасности диагностических и терапевтических методов: см. Амбулаторный уровень.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания к плановой госпитализации:

  • эндометриоз (лапароскопия и гистероскопия) или патология матки (гистероскопия);
  • бесплодие трубного и / или перитонеального характера, формы маточного бесплодия (реконструктивно-пластические операции на трубах, матке).

Показания к срочной госпитализации: нет.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Совместной комиссии по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан, 2019 г
    1. 1) Оценка женского бесплодия Венди Куохунг, доктор медицины, Марк Д. Хорнштейн, доктор медицины Обновлено: 1 апреля 2019 г. 2) Раймонд Ханг Вун Ли. Лечение ановуляторного бесплодия, MBBS, MMedSc, MRCOG, FHKAM (O&G), Cert RCOG (Репродуктивная медицина), доктор, младший консультант, Эрнест Хунг Ю Нг, MBBS, MD, FRCOG, FHKAM (O&G), доктор, доцент Best Practice & Клинические исследования акушерства и гинекологии 26 (2012) 757-768.). 3) Dancet EA, D’Hooghe TM, van der Veen F и др. «Лечение бесплодия, ориентированное на пациента»: что требуется? Fertil Steril 2014; 101: 924. 4) Комитет по этике Американского общества репродуктивной медицины. Возможность воспитывать детей и предоставление услуг по фертильности: заключение комиссии. Fertil Steril 2013; 100: 50. 5) Муцаертс М.А., ван Оерс А.М., Гроен Х и др. рандомизированное исследование программы изменения образа жизни у женщин с бесплодием и ожирением. Английский N J Med 2016; 374: 1942. 6) Легро Р.С., Бжиски Р.Г., Даймонд М.П и др. ретрозол в сравнении с кломифеном при бесплодии при синдроме поликистозных яичников. Английский N J Med 2014; 371: 119. 7) Weiss NS, Nahuis MJ, Bordewijk E, et al. Гонадотропины в сравнении с цитратом кломифена с внутриматочной инсеминацией или без нее у женщин с нормогонадотропной ановуляцией и кломифеновой недостаточностью (M-OVIN): рандомизированное факторное исследование два на два. Ланцет 2018; 391: 758. 8) Tan J, Tannus S, Taskin O, et al. Влияние односторонней трубной блокады, диагностированной с помощью гистеросальпингографии, на частоту клинической беременности в циклах внутриматочного осеменения: систематический обзор и метаанализ. BJOG 2019; 126: 227. 9) Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины. Мнение комитета: роль трубной хирургии в эпоху вспомогательных репродуктивных технологий. Fertil Steril 2012; 97: 539. 10) Циами А., Чаймани А., Мавридис Д и др. рирургическое лечение гидросальпинкса перед переносом эмбрионов экстракорпорального оплодотворения: сетевой метаанализ. Obstet Gynecol УЗИ 2016; 48: 434. 11) Bosteels J, van Wessel S, Weyers S и др. ристероскопия для лечения недостаточности фертильности, связанной с подозрением на серьезные аномалии полости матки. Кокрановская база данных Syst Rev 2018; 12: CD009461. 12) Метвалли М., Рэйбоулд Дж., Чеонг Ю.К., Хорн А.В. Хирургическое лечение миомы по поводу субфертильности. Кокрановская база данных Syst Rev 2020; 1: CD003857. 13) Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины. Текущая клиническая не значимость дефицита лютеиновой фазы: мнение комитета. Fertil Steril 2015; 103: e27. 14) Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины. Тестирование и интерпретация показателей резерва яичников: мнение комитета. Fertil Steril 2015; 103: e9. 15) Комитет по гинекологической практике. Заключение комитета нет. 618: тест яичникового резерва. Obstet Gynecol 2015; 125: 268. Подтверждено 2017.16) Соутер I, Димитриадис I, Балтаги Л.М и др. ровышенный уровень фолликулостимулирующего гормона третьего дня у молодых женщин: является ли стимуляция гонадотропинами / внутриматочная инсеминация хорошим вариантом? Am J Obstet Gynecol 2014; 211: 62.e1. 17) Дьюайли Д., Андерсен С.Ю., Бален А и др. ризиология и клиническое применение антимюллерова гормона у женщин. Обновление для воспроизведения Buzz 2014; 20: 370.18) Steiner AZ, Pritchard D, Stanczyk FZ, et al. Связь биомаркеров овариального резерва с бесплодием у пожилых женщин репродуктивного возраста. JAMA 2017; 318: 1367. 19) Заключение Комитета ACOG нет. 773: Использование антимюллерова гормона у женщин, не обращающихся за лечением бесплодия. Obstet Gynecol 2019; 133: e274. 20) Нельсон С.М., Илиодромити С., Флеминг Р и др. референсный диапазон для теста на антимюллеровы гормоны второго поколения: популяционное исследование с участием 10 984 женщин по сравнению с номограммой лаборатории диагностических систем. Fertil Steril 2014; 101: 523. 21) On HI, Sammel MD, Homer MV, et al. Сопоставимость уровней антимюллерова гормона среди имеющихся в продаже иммуноанализов. Fertil Steril 2014; 101: 1766. 22) Seshadri S, El-Toukhy T., Douiri A, et al. Диагностическая точность ультразвуковой инфузии физиологического раствора при оценке аномалий полости матки до вспомогательных репродуктивных технологий: систематический обзор и метаанализ. Обновление воспроизведения Buzz 2015; 21: 262. 23) Смит Дж. Г., Касиус Дж. К., Эйкеманс М. Дж. И др. ристероскопия перед экстракорпоральным оплодотворением (inSIGHT): многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 2016; 387: 2622. 24) Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины. Диагностическая оценка бесплодной женщины: заключение комиссии. Fertil Steril 2015; 103: e44.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола:

  1. Иманкулова Балкенже Жаркемовна — кандидат медицинских наук, MBA Бизнес-фонда «Университетский медицинский центр», врач акушер-гинеколог высшей категории, заведующая отделением гинекологии (амбулаторно) клинического академического отдела женского здоровья.
  2. Укыбасова Талшин Мухадесовна — доктор медицинских наук, профессор, бизнес-фонд «Университетский медицинский центр», врач акушер-гинеколог высшей категории, старший врач-консультант клинического академического отдела женского здоровья.
  3. Примбетов Берик Узакбаевич — кандидат медицинских наук, бизнес-фонд «Университетский медицинский центр», врач акушер-гинеколог высшей категории, заведующий гинекологическим отделением (больницей) клинического академического отдела женского здоровья.
  4. Камзаева Назира Калдешовна — к.м.н., БФ «Университетский медицинский центр», врач акушер-гинеколог высшей категории отделения гинекологии (стационара) Клинического академического отделения женского здоровья.
  5. Жетимкаринова Гаухар Ерлановна — клинический фармаколог Бизнес-фонда «Университетский медицинский центр».

Конфликт интересов: нет.

Рецензенты: Кудайбергенов Талгат Капаевич — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Алматинского института репродуктивной медицины.

Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его публикации и со дня его вступления в силу или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *