Достинекс®: безопасное решение проблемы бесплодия при гиперпролактинемии

Одна из причин женского бесплодия — эндокринная дисфункция, в частности гиперпролактинемия. Агонисты дофамина — препараты первого ряда, из которых каберголин является наиболее эффективным и безопасным для будущей матери и ее ребенка.

В последние годы в нашей стране продолжается активный демографический спад. По данным Росстата, в 2019 году он оказался рекордным за 11 лет, а за 9 месяцев года — почти 260000 человек .

Основная причина этого явления — падение рождаемости, которая за те же 9 месяцев 2019 года составила 1250 млн человек, что более чем на 100000 меньше, чем в прошлом году 2. По мнению экспертов, это связано со снижением рождаемости количество женщин репродуктивного возраста и тенденция к более поздним первым родам. Склонность современного поколения к ответственному зрелому материнству имеет свои недостатки: когда женщины начинают готовиться к роли матери, репродуктивный потенциал их организма значительно снижается не только из-за возраста, но и из-за нарушений эндокринной системы.

Эндокринная дисфункция вызывает 30-40% случаев женского бесплодия 3, большинство из которых связано с гиперпролактинемией. Патологическое повышение уровня пролактина сопровождается нарушением менструального цикла, вплоть до ановуляторного цикла, при котором яйцеклетка не образуется. Риск бесплодия при гиперпролактинемии достигает 30%. В частности, поэтому ВОЗ рекомендует определение концентрации пролактина в качестве первого исследования для женщины из бесплодной пары после исключения мужского фактора 4 .

Роль пролактина и причины гиперпролактинемии

В качестве независимого гормона пролактин был выделен из гипофиза в 1970-е годы. Систематическое изучение его функций, которому ранее отводилась скромная роль в регуляции грудного вскармливания, радикально изменило взгляды ученых на регуляцию репродуктивной системы. На сегодняшний день показано, что гиперпролактинемия довольно часто вызывает нарушения репродуктивной функции (25-40% всех случаев бесплодия), способствует увеличению веса и развитию ожирения (в 20-60% случаев), остеопении, снижению либидо, изменения структуры молочных желез, их болезненность и выделение молозива (до 70% случаев) 5 .

Синтез пролактина осуществляется лактотрофами передней доли гипофиза и находится под ингибирующим действием дофамина, вырабатываемого гипоталамусом 6. Нарушение ингибирующего действия дофамина на синтез и высвобождение пролактина приводит к постоянной стимуляции его секреции, и это, в свою очередь, — сначала гиперплазия лактотрофов гипофиза, а затем в конечном итоге образование микро- и макроаденом гипофиза. В то же время опухоли и воспаление в гипоталамусе могут нарушать синтез и высвобождение дофамина из нейронов портальной системы 7 .

Одной из наиболее частых причин патологической гиперпролактинемии являются пролактиномы (микро- и макроаденомы), которые составляют 40% гормонально-активных опухолей гипофиза. Реже повышение уровня пролактина связывают с идиопатической гиперпролактинемией, гипоталамо-гипофизарными заболеваниями, в том числе травматическими, с системными заболеваниями (хроническая почечная недостаточность, цирроз печени) и фармакологическими, алкогольными и психогенными причинами. Вторичная гиперпролактинемия может перерасти в заболевания, сопровождающиеся избытком эстрогенов и андрогенов: синдром поликистозных яичников, врожденная дисфункция коры надпочечников, опухоли гонад и т.д. 8

Патогенез репродуктивных нарушений на фоне гиперпролактинемии

Избыточный синтез пролактина приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма. Высокие концентрации пролактина подавляют выработку гонадолиберина в гипоталамусе, что, в свою очередь, подавляет секрецию гонадотропинов — ЛГ и ФСГ. Нарушение активности пульса ЛГ вызывает сбой в работе репродуктивной системы. Кроме того, высокий уровень пролактина блокирует действие гонадотропинов на уровне органа-мишени, снижает уровень эстрогена и прогестерона и стимулирует секрецию андрогенов надпочечников 9, 10

Бесплодие при гиперпролактинемии: симптоматика и диагностика

Бесплодие — одна из основных жалоб пациентов с гиперпролактинемией.

Отсутствие зачатия или выкидыш на ранних сроках беременности может быть связано с множеством причин. Гиперпролактинемия, как и одна из них, может сопровождаться довольно характерным симптомокомплексом, выявление которого на основании клинической картины, данных обследования и лабораторных исследований поможет своевременно выявить данное состояние и быстро его исправить.

• Одним из наиболее ярких и типичных симптомов гиперпролактинемии являются нарушения менструального цикла: чаще по типу олиго- и опсоменореи, первичной или вторичной аменореи. Важно, что даже при умеренной гиперпролактинемии менструальный цикл может быть регулярным, но сопровождаться нарушениями лютеиновой фазы цикла и, как следствие, бесплодием. В 20% случаев гиперпролактинемии нарушения цикла в виде олиго или аменореи наблюдаются с начала менархе 11, 12 .
• Длительная гиперпролактинемия и аменорея сопровождаются умеренной гиперплазией ткани груди, что не характерно для аменореи при эстроген-дефицитных состояниях. В 30-80% случаев наблюдается галакторея, объем которой колеблется от единичных капель молозива до струи молока 13 .
• Гипоэстрогенемия, связанная с гиперпролактинемией, приводит к характерным изменениям состояния вульвы и слизистой оболочки влагалища, определяемым при гинекологическом осмотре. Обращает на себя внимание как низкое шейное число, так и гипоплазия матки. Выраженность этих симптомов явно связана с продолжительностью заболевания и уровнем пролактина и эстрогена 14 .
• 25% случаев гиперпролактинемии сопровождаются гирсутизмом, себореей и акне, связанными с чрезмерной выработкой андрогенов надпочечниками 15, 16 .
• Избыточный вес и ожирение, диагностированные у 60% и 20% пациентов с гиперпролактинемией соответственно, указывают на пролактиномы чаще, чем на идиопатические формы заболевания. Увеличение веса связано со снижением дофаминергических эффектов, резистентностью к лептину и сопутствующим гипогонадизмом. Кроме того, высокие уровни пролактина приводят к формированию инсулинорезистентности и нарушению липидного обмена 17 .
• Гипоэстрогенемия вызывает снижение плотности костей, которая не всегда восстанавливается при нормализации уровня пролактина.
• Наличие пролактиномы, в частности макроаденомы, часто сопровождается неврологическими симптомами: головными болями и / или нарушением зрения 18 .
• При гиперпролактинемии также может наблюдаться снижение либидо, эмоциональная лабильность, депрессия, раздражительность, что также объясняется снижением концентрации тестостерона и гипоэстрогенемией.

Согласно последним международным рекомендациям, диагноз гиперпролактинемии основан на определении повышенного уровня пролактина в сыворотке крови. Методом выбора при диагностике аденомы гипофиза является магнитно-резонансная томография.

Эффективные инструменты терапии бесплодия при гиперпролактинемии

В настоящее время агонисты дофамина являются первой линией лечения бесплодия, связанного с гиперпролактинемией. Восстановление овуляторного менструального цикла наблюдается более чем у 90% принимающих каберголин (Достинекс®). Его эффективность значительно превышает эффективность препаратов предыдущего поколения, бромокриптина и хинаголида, достигая 70-80% 19 .

Восстановление овуляции и репродуктивных функций может произойти в течение первого цикла после начала приема Достинекса, поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости барьерного контрацептива в течение 2-3 циклов. В этот период будет определен интервал между менструациями и после отмены контрацепции можно будет вовремя заподозрить и подтвердить беременность 20 .

Достинекс® имеет более высокую селективность к рецепторам D2, более длительный период полувыведения и, как следствие, большую стабильность концентрации препарата в плазме крови по сравнению с бромокриптином, что приводит к его хорошей переносимости и меньшему количеству побочных эффектов. Сравнительные клинические исследования также подтвердили большую эффективность Достинекса® в снижении уровня пролактина до нормальных значений, уменьшении размера опухоли, восстановлении овуляции и беременности 21, 22 .

Годичное исследование, в которое вошли 207 пациентов с опухолевой и неопухолевой гиперпролактинемией, показало, что в группах каберголина и бромокриптина разница в уменьшении размера опухоли во время терапии составляла почти 50%. При макропролактиномах уменьшение размера опухоли составило 82,1% в группе Достинекс® по сравнению с 46,4% в группе бромокриптина и микропролактином — 90% против 56,8% соответственно 23 .

J.Webster и др. сравнили эффективность тех же препаратов в течение 24-недельного интервала в популяции из 459 женщин с гиперпролактинемической аменореей. В группе Достинекса® была значительно более выражена тенденция к нормализации уровня пролактина (83% против 59%), восстановлению овуляции и беременности (72% против 52%), чем в группе бромокриптина. Кроме того, при увеличении срока применения каберголина до 40 недель восстановление овуляции и / или ранней беременности наблюдалось у 90% пациенток 24 .

Лечение Достинексом® проводится не менее 2-3 лет: не только до восстановления нормального уровня пролактина и репродуктивной функции, но и за его пределами. Отмена препарата возможна не менее чем через 2 года при наличии признаков ремиссии — длительной нормопролактинемии и отсутствии признаков аденомы гипофиза на МРТ 25 .

Международные клинические руководства рекомендуют прекратить прием агонистов дофамина у женщин с пролактиномами в течение 4 недель беременности. Однако в некоторых случаях у пациенток с макроаденомами, особенно с неврологическими симптомами, прием препарата можно продолжить во время беременности. Достинекс проникает через плаценту, но не проявляет эмбриотоксичности, и рекомендация прекратить прием препарата связана исключительно с тем фактом, что высокий уровень пролактина во время беременности является физиологическим 26,27 .

Безопасность применения каберголина у женщин с идиопатической опухолью или гиперпролактинемией в течение первого триместра беременности убедительно подтверждена многими зарубежными работами 28, 29. Долгосрочное исследование детей от рождения до 9 лет, матери которых принимали бромокриптин в течение беременность не показала отрицательного влияния препарата на их развитие 30 .

Одна из основных целей терапии гиперпролактинемии — не только нормализовать уровень гормона в крови, но и решить проблему бесплодия. К сожалению, среди пациентов и даже некоторых специалистов до сих пор существует заблуждение, что на фоне курса терапии зачатие невозможно или нежелательно, а наступление беременности при приеме Достинекса® не только возможно, но и естественно и безопасно, как для будущей мамы и ее ребенка. По результатам клинических исследований можно с уверенностью утверждать, что применение Достинекса® у пациенток с бесплодием высокоэффективно и рекомендуется до достижения желаемого результата: долгожданной беременности.

Служба медицинской информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Авторские права 2020 Pfizer Италия. Все права защищены. Информация предназначена исключительно для специалистов здравоохранения Российской Федерации.

ООО «Пфайзер Инновации»
123112, г. Москва, Пресненская наб., Д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С)
Тел .: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
ПП-ДОС-РУС-0369 07.09.2020

Источник

Женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции

Бесплодие, связанное с нарушением созревания фолликулов в яичниках и отсутствием овуляции, называется ановуляторным или эндокринным бесплодием. Кроме того, среди людей, не специализирующихся на репродукции человека, это состояние часто называют гормональным бесплодием. Эта форма патологии встречается довольно часто и вызывает до 30-40% случаев женского бесплодия.

Что такое овуляция и почему она не наступает?

Подготовка организма женщины к оплодотворению происходит во время так называемого овариального цикла, который состоит из трех фаз: фолликулярной, овуляторной и лютеиновой. Центральную роль в регулировании цикла играет гипоталамо-гипофизарная система, обеспечивающая поступление в кровь необходимых для этого гормонов.

В первой фазе цикла гипофиз выделяет в кровоток гонадотропные гормоны: фоллитропин (ФСГ) и лютеотропин (ЛГ). Под влиянием первого в яичниках разрастаются фолликулы — полости, содержащие незрелые яйца. Постепенно среди них выделяется один фолликул, более чувствительный к действию фоллитропина, а остальные фолликулы чрезмерно разрастаются. Оставшийся фолликул синтезирует женский половой гормон — эстрадиол, который стимулирует синтез гонадотропных гормонов, в частности лютеотропина, в гипофизе. В результате фолликул продолжает расти до следующей фазы цикла.

Во второй фазе за короткое время происходит несколько крупных выбросов лютеотропина, стимулирующих образование простагландинов и ферментов. Они повреждают стенку фолликула, последняя ломает и высвобождает зрелую яйцеклетку. Этот процесс называется овуляцией.

В последней фазе цикла стенки поврежденного фолликула разрушаются, и пигмент накапливается в клетках, что придает ему желтый цвет. Измененный таким образом фолликул называется желтым телом и вырабатывает гормоны, под влиянием которых происходят изменения, необходимые для имплантации яйцеклетки в матку.

Изменение необходимого гормонального баланса, происходящее по разным причинам, может привести к замедлению роста фолликулов и отсутствию овуляции.

Причины ановуляторного бесплодия

Патологические состояния, сопровождающиеся эндокринным бесплодием, довольно разнообразны. Это включает:

• Синдром поликистозных яичников — патология, характеризующаяся нарушением цикла яичников, повышенным содержанием андрогенов, отсутствием овуляции и образованием множественных кист яичников. Почти каждый второй случай гормонального бесплодия связан с этим заболеванием.
• Гонадотропная недостаточность — это состояние, при котором происходит снижение выработки гонадотропных гормонов. При исследовании гормонов отмечается низкое содержание лютеотропина, фоллитропина и эстрадиола, при этом содержание других гормонов остается в норме.
• Нарушение функции яичников — это заболевание, характеризующееся отсутствием фолликулов или их неспособностью реагировать на стимуляцию гонадотропных гормонов.

На способность к зачатию влияет ряд заболеваний. Например, гипотиреоз, опухоли гипофиза и гипоталамуса могут сопровождаться повышением уровня гормона пролактина с развитием гормонального дисбаланса и функции яичников.

Диагностика эндокринного бесплодия

Центральное место в диагностических исследованиях принадлежит гормональным исследованиям. Оценка уровня гонадотропных, андрогенных и эстрогенных гормонов, пролактина, прогестерона, а также ряд диагностических тестов позволяет достаточно достоверно судить о характере изменений, происходящих в организме женщины. Немаловажную роль играет ультразвуковое исследование, которое помогает определить размеры матки и яичников, состояние фолликулярного аппарата.

Лечение эндокринного бесплодия

Широкий спектр состояний, вызывающих нарушения овуляции, определяет разные подходы к лечению. Обычно последнее проходит в два этапа:

• подготовительный — в виде заместительной гормональной терапии;
• индукция овуляции — фармакологическая стимуляция созревания яйцеклетки.

Прогноз сильно зависит от характера гормональных изменений, возраста пациента и качества подготовительного этапа. Например, при синдроме поликистозных яичников беременность иногда может наступить после заместительной терапии и без стимуляции овуляции, а при гипофизарной форме гонадотропной недостаточности индукция овуляции помогает зачать ребенка в 70-90% случаев.

Однако такой подход не всегда возможен. В случае недостаточности яичников стимуляция овуляции недопустима и единственный способ добиться беременности — это донорство яйцеклетки — имплантация оплодотворенной донорской яйцеклетки в полость матки. Эффективность донорства с первого раза достигает 30% и зависит от качества донорской яйцеклетки и подготовки матки к имплантации.

Преимущества лечения в «Красной горке»

• Высококвалифицированные специалисты. Прием ведет доктор медицинских наук, автор более ста научных статей по медицине Алексей Геннадьевич Тришкин.
• Комфортные условия. Уютные палаты, высокохудожественные произведения искусства, бесплатная парковка возле клиники — мы стараемся сделать ваше пребывание в клинике максимально комфортным.
• Уход за пациентом. С момента первой консультации вы находитесь под пристальным вниманием наших врачей, которые будут сопровождать вас на протяжении всей беременности.

Комплексный подход к диагностике и лечению, высокая профессиональная подготовка и соблюдение принципов доказательной медицины — вот преимущества нашей клиники, которые дадут вам возможность испытать величайшую радость стать счастливой мамой сильного и здорового человека здоровый

Источник

Гиперпролактинемия (высокий уровень пролактина): признаки, диагностика и лечение

Гиперпролактинемия — патологическое состояние, характеризующееся повышением уровня пролактина в крови. По статистике, как правило, заболевание диагностируется у женщин от 25 до 40 лет. В структуре эндокринного бесплодия гиперпролактинемия достигает 20%.

Бесплодие и гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия характеризуется ановуляцией.

Дело в том, что этот гормон влияет на выработку гонадотропинов — гормонов гипофиза, регулирующих рост и развитие фолликулов, а также выход яйцеклетки из яичника (овуляцию). Если уровень пролактина значительно повышен, ФСГ и ЛГ не вырабатываются в достаточных количествах, поэтому оплодотворение не происходит.

Кроме того, повышенный уровень пролактина подавляет выработку эстрогена, который также участвует в регуляции менструального цикла.

Диагностика гиперпролактинемии

Диагностика включает:

• сбор анамнеза, во время которого женщина рассказывает об имеющихся нарушениях менструального цикла, употреблении наркотиков, изменении полового влечения. Пациентка должна сообщить специалисту, если она связывает появление тревожных симптомов с каким-либо событием (стресс, роды, прерывание беременности);
• внешний осмотр пациента, позволяющий определить общее физическое состояние, развитие вторичных половых признаков, состояние волос и кожи;
• гинекологическое обследование, позволяющее выявить инволюционные процессы (т.е возрастные изменения);
• обследование молочных желез;
• КТ или МРТ гипофиза для исключения / подтверждения микро- и макроаденом;
• офтальмологическое обследование, во время которого врач осматривает заднюю часть глаза, а также выявляет изменения в полях зрения. Обычно пациенты с макроаденомами гипофиза говорят о снижении зрения и головной боли;
• определение уровня пролактина в плазме крови. Обычно концентрация намного выше, если у пациента опухоль, секретирующая этот гормон (пролактинома);
• определение уровня гормонов щитовидной железы (ТТГ, Т3 и Т4);
• анализ на определение уровня гормонов, вырабатываемых надпочечниками (ДЭА-С, ДЭА, кортизол);
• выполнить исследования печени и почек, призванные исключить патологию этих органов.

Диагностика форм гиперпролактинемии основана на комплексной оценке результатов исследования.

Так, например, макроаденома гипофиза характеризуется обнаружением образования при компьютерной томографии, значительным повышением уровня пролактина, нарушением зрения и головной болью. Все пациентки указывают на полное отсутствие менструации, подавляющее большинство недугов называется галактореей и резким снижением либидо.

У пациентов с микроаденомой гипофиза аменорея встречается в 4 случаях из 5. Также может быть НМЦ типа олигоменореи. 7 из 10 пациентов испытывают галакторею и часто со снижением либидо. В некоторых случаях при исследовании выявляются гинекологические заболевания.

Если повышение уровня гормона связано с дисфункцией органов (щитовидной железы, печени, почек и стресса), у пациентов не наблюдается изменений турецкого седла во время компьютерной томографии. Повышение уровня пролактина умеренное. У некоторых пациенток менструальный цикл может сохраняться, но овуляция отсутствует, т.е есть эндокринный фактор бесплодия. В 3 случаях из 5 возникает гипоменструальный синдром. При обследовании часто обнаруживаются изменения в органах малого таза и ФКМ (фиброзно-кистозная мастопатия).

Симптомы гиперпролактинемии у женщин

Как правило, пациенты связывают появление симптомов с различными событиями (например, родами) или жалуются на бесплодие. В анамнезе значительный стресс, операция или травма в области груди, а также прием определенных лекарств.

Повышение уровня пролактина сопровождается рядом симптомов.

• Прерывание менструального цикла

Нарушения цикла обычно выявляются как опсоменорея, когда интервалы между менструациями превышают 35 дней, и олигоменорея, когда продолжительность менструации сокращается до 2 дней или меньше. Часто цикл становится нерегулярным. В дальнейшем может развиться вторичная аменорея.

Часто возникают ановуляторные циклы, характеризующиеся тем, что при наличии в цикле менструации зрелая яйцеклетка не выходит из фолликула в брюшную полость.

У ряда пациенток менархе наступает поздно (после 15 лет), и в дальнейшем цикл не становится регулярным.

Во время лактации увеличение выработки пролактина предотвращает новую беременность, то есть играет роль естественного противозачаточного средства. Если уровень гормонов повышается вне периода кормления грудью, это может вызвать бесплодие.

Снижение уровня эстрогенов из-за чрезмерной выработки пролактина приводит к появлению таких симптомов, как вегето-сосудистые нарушения, сухость влагалища и дискомфорт в интимной близости. Впоследствии начинает развиваться остеопороз — снижение плотности костей, что представляет серьезную опасность из-за риска переломов.

Галакторея (секреция молока из молочных желез вне периода кормления грудью) является одним из основных симптомов повышенного уровня пролактина как у женщин, так и у мужчин. Однако следует учитывать, что при гиперпролактинемии она выявляется не всегда.

интересно, что тяжесть галактореи (количество выделяемого молока) не всегда связана с уровнем пролактина.

Причины

Физиологическая гиперпролактинемия вызывается такими факторами, как беременность и кормление грудью. Кроме того, на выработку гормона влияют психоэмоциональные и физические перегрузки.

Патологическая гиперпролактинемия делится на органическую и функциональную.

Первый вызван новообразованиями в гипофизе (микро- и макроаденомы), которые продуцируют пролактин, а также кистами. Также синдром пустого турецкого седла может быть причиной развития органической гиперпролактинемии.

Функциональная гиперпролактинемия чаще всего выявляется у пациентов с эндокринными нарушениями (поликистоз яичников, дисфункция коры надпочечников и щитовидной железы), тяжелыми хроническими патологиями некоторых органов (например, почек и печени), а также миомой матки и эндометриозом.

Повышение выработки пролактина возможно также из-за приема некоторых лекарств (например, гипотензивных средств, психотропных средств, гормонов).

Если невозможно выявить причины повышения уровня пролактина, диагностируется идиопатическая гиперпролактинемия, которая встречается в половине всех случаев.

Лечение

Схема лечения разрабатывается в индивидуальном порядке, по результатам обследования, с учетом желания женщины восстановить фертильность. Могут использоваться лекарства, хирургия и лучевая терапия.

Консервативная терапия

В качестве первого шага к помощи при лекарственной гиперпролактинемии рекомендуется отменить прием препарата, если это клинически возможно. В противном случае препарат следует заменить на аналогичный, но не вызывающий гиперпролактинемии.

Как правило, для лечения гиперпролактинемии используются препараты, направленные на снижение выработки пролактина. Каберголин в настоящее время признан препаратом выбора.

Часто употребление препаратов способствует не только снижению пролактина, но и уменьшению объема опухоли гипофиза у пациентов с микро- и макроаденомами. Поскольку консервативной терапии часто бывает достаточно, хирургическое лечение в подавляющем большинстве случаев не требуется.

Продолжительность лечения может быть разной. Иногда положительные результаты достигаются только через несколько лет. Следует регулярно оценивать эффективность терапии.

Если гиперпролактинемия связана с гипотиреозом или другими эндокринопатиями, пациенту может быть показана комбинированная терапия выявленных заболеваний.

Хирургическое лечение

Показаниями к операции являются:

• большие макроаденомы, когда опухоль выходит за пределы турецкого седла и у пациента проявляются признаки нарушения зрения;
• апоплексия гипофиза — резкое увеличение объема опухоли, вызванное кровотечением;
• плохая переносимость лекарств;
• аденомы гипофиза (микро- и макроаденомы), консервативное лечение которых не дало результатов.

Лучевая терапия

Этот метод в настоящее время практически не используется при лечении гиперпролактинемии.

В целом успех терапии оценивается по следующим критериям:

• нормализация уровня пролактина;
• уменьшение размера опухоли по результатам компьютерной томографии и / или магнитно-резонансной томографии;
• нормализация цикла пациентки и восстановление фертильности (если женщина репродуктивного возраста).

Профилактика

Чтобы избежать развития патологии, необходимо устранить факторы, способствующие увеличению выработки пролактина.

При необходимости применения медикаментозной терапии, особенно психотропных средств, большое внимание следует уделять их побочным эффектам.

Выбор оральных контрацептивов всегда должен делать врач по результатам обследования.

Чтобы своевременно диагностировать рецидив, пациенты с гиперпролактинемией должны находиться под наблюдением специалиста.

Источник