Эндометриоз это причина бесплодия

Автор: | 15.10.2021

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

Эндометриоз и бесплодие: патофизиология и тактика ведения

Журнал: Вестник акушера-гинеколога России. 2011; 11 (6): 47-53

Логинова О.Н., Сонова М.М. Эндометриоз и бесплодие: патофизиология и тактика ведения. Вестник акушера-гинеколога России. 2011; 11 (6): 47-53.

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

В статье изложены современные принципы ведения бесплодных пациентов с эндометриозом. Тактика ведения пациентки с эндометриозом определяется ее возрастом, наличием или отсутствием поражения яичников, овариальным резервом, длительностью бесплодия, состоянием маточных труб и показателями спермограммы. Хирургическое лечение рекомендовано пациентам с ранней стадией эндометриоза, младше 38 лет, с односторонним поражением яичников, жизнеспособными маточными трубами с удовлетворительными показателями спермограммы с последующим периодом ожидания естественного зачатия до одного года. Показано, что женщины старше 38 лет со сниженным овариальным резервом, двусторонним эндометриозом яичников, длительным бесплодием, вызванным трубным или мужским факторами, используют методы вспомогательных репродуктивных технологий.

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

Эндометриоз — заболевание, характеризующееся разрастанием эндометриоидной ткани за пределы матки. Эндометриоз — частая причина тазовых болей и бесплодия у женщин 1, 4. На протяжении многих лет различные исследователи изучали корреляцию между стадией, типом и локализацией эндометриоза и тяжестью болевого синдрома [19]. Взаимосвязь эндометриоза с бесплодием менее изучена, хотя клинически бесплодие при этом заболевании очень распространено [21]. В настоящее время показано, что эндометриоз по-разному влияет на репродуктивную функцию. Лечение пациентов с эндометриозом как причиной бесплодия проводится как хирургическим, так и медикаментозным методами. Принцип действия применяемых в этом случае препаратов заключается в подавлении функции яичников различными способами. Эти препараты включают аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (a-GnRH), оральные контрацептивы (PC) и гестагены. В случае, если хирургическое и медикаментозное лечение недостаточно эффективно или самостоятельная беременность невозможна из-за отсутствия маточных труб у женщины, необходимо использовать методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) — экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), а в случае сопутствующего мужского фактора бесплодия — ЭКО + интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ). В статье рассматривается влияние различных видов лечения (медикаментозного и хирургического) на эффективность ВРТ у пациентов с различными формами эндометриоза, а также алгоритм действий в этом случае.

Патофизиология

На рис. 1 Рисунок 1. Возможные механизмы развития бесплодия при эндометриозе. Представлены возможные механизмы развития бесплодия при эндометриозе.

Брюшина и брюшная полость. Существует несколько теорий развития эндометриоза, но теория ретроградной менструации, впервые описанная Дж. Сэмпсоном (1920), является основной. Теория клеточной метаплазии также относится к основным. В конечном итоге эти теории раскрывают влияние эндометриоидных очагов на свойства перитонеальной жидкости, окружающей органы брюшной полости [30]. В свою очередь, перитонеальная жидкость содержит фолликулярную жидкость, которая попадает в нее во время овуляции [16]. При естественном зачатии оплодотворение яйцеклетки происходит в дистальном (ампулярном) отделе маточной трубы, в непосредственной близости от яичника. Ампулярный отдел маточной трубы широко открыт в брюшной полости, поэтому со всех сторон окружен перитонеальной жидкостью, свойства которой могут влиять на процесс оплодотворения [24]. Воспаление брюшины при эндометриозе является не только результатом наличия эндометриоидных очагов, но и фактором, вызывающим эктопическую пролиферацию и разрастание эндометриоидной ткани [12]. В перитонеальной жидкости при эндометриозе за счет воспалительных изменений протекают следующие процессы: пролиферация, активация и фагоцитарная дисфункция макрофагов [37, 38], секреция провоспалительных факторов и факторов ангиогенеза, увеличение количества естественных клеток-киллеров и лимфоцитов T, а также нарушение их функции, в том числе снижение цитотоксической активности [5]. По мнению некоторых авторов [26, 47], перитонеальная жидкость у женщин с эндометриозом подавляет активность сперматозоидов в основном за счет активности макрофагов. Кроме того, интерлейкины-1 и -6 напрямую влияют на свойства сперматозоидов [44]. Фактор некроза опухоли (TNF) является причиной аномалий ДНК сперматозоидов из-за реактивных кислородных радикалов и апоптоза [33, 35]. Фактор, снижающий миграцию макрофагов, концентрация которых также высока в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом, снижает подвижность сперматозоидов [14, 27]. Кроме того, фактор, ингибирующий миграцию, TNF-α и окислительный стресс, ограничивает способность сперматозоидов [15, 25]. Кроме того, перитонеальная жидкость женщин, страдающих эндометриозом, препятствует взаимодействию сперматозоида с ооцитом, снижает соединительные свойства сперматозоида с прозрачной перегородкой ооцита из-за действия TNF-α, интерлейкина-1, ингибируя миграцию факторов и цитокинов RANTES [8, 14]. Окислительный стресс подавляет реакцию акросом и слияние сперматозоидов с ооцитами [25]. Повышенная продукция эмбриотоксических цитокинов и простагландинов в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом влияет на ооциты и будущий эмбрион [7]. TNF ингибирует расщепление двухклеточного эмбриона и ухудшает имплантацию [15].

Яичники. При эндометриозе в яичниках образуются эндометриоидные кисты или эндометриомы, которые уменьшают количество функциональной ткани яичников, уменьшая овариальный резерв женщины [41]. Хотя оптимальная тактика хирургического лечения эндометриом до сих пор не разработана, многие авторы показали, что любое хирургическое вмешательство может привести к снижению функции яичников [1, 2, 4, 47]. Обычно физиологическое уменьшение количества фолликулов в яичниках, которое происходит на протяжении всей жизни женщины, не снижает шансов на беременность (зачатие) до 37 лет. В то же время это снижение может происходить в раннем возрасте при наличии различных заболеваний яичников, в частности эндометриом [41, 47]. Наличие данных о количестве оставшихся фолликулов и о том, как это небольшое количество влияет на фертильность, позволяет оценить овариальный резерв каждой женщины [3, 4]. В настоящее время используется несколько методов для определения овариального резерва; все они основаны на определении количества (но не качества) оставшихся ооцитов. Два наиболее часто используемых метода — это определение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на 3-й день менструального цикла (МС) и подсчет количества антральных фолликулов с помощью ультразвука. В последние годы был предложен еще один маркер для оценки овариального резерва: антимюллеров гормон (АМГ), продуцируемый преантральными фолликулами яичника [3, 4]. Кроме того, его концентрация не зависит от дня проведения МК и от гормонального лечения (ПК), проводимого в это время. Следовательно, измерение концентрации АМГ можно проводить в любой день цикла и независимо от продолжительности и типа гормональной терапии, которую принимает женщина [3, 4]. Как показали некоторые исследования, при эндометриомах у женщин с бесплодием концентрация АМГ чаще снижается [1, 4, 47]. Несмотря на продолжающиеся исследования в этой области, возможное влияние эндометриоза яичников на качество яйцеклеток продолжает обсуждаться. Некоторые авторы обнаружили снижение фертильности у женщин с эндометриомами [9, 19, 47]. Напротив, многочисленные исследования показали, что качество ооцитов при эндометриозе не снижается, поскольку количество беременностей, возникающих у женщин с эндометриозом, даже со сниженным ответом на контролируемую стимуляцию яичников, такое же, как и у остальных [39].

Матка. D de Ziegler et al. [46, 47], основываясь на 25-летнем опыте работы в области ВРТ, показали, как гормонозависимая чувствительность эндометрия влияет на имплантацию. В частности, у женщин с удаленными яичниками по разным причинам или при отсутствии их функциональной активности, таких как, например, у реципиентов яйцеклеток, сданных с помощью ЭКО, экзогенного эстрадиола и прогестерона достаточно для достижения первичной чувствительности эндометрия. Известно, что эндометрий при эндометриозе (эутопический эндометрий полости матки) поврежден, видоизменен [1]; в результате возникает вопрос о нормальной или нарушенной чувствительности эндометрия при этом заболевании. Как оказалось, изменения эндометрия у женщин с эндометриозом не зависят от уровня циркулирующих в крови гормонов, концентрации эстрадиола и прогестерона (концентрация которых в большинстве случаев нормальная). В самом эндометрии, с другой стороны, происходят обратные изменения концентрации этих гормонов [41]: связанные с воспалительными изменениями, местной (in situ) выработкой эстрадиола и явной устойчивостью к действию прогестерона [41, 47]. Известно, что во время менструации простагландины (PG) E2 и F2a вырабатываются в матке. При эндометриозе в эутопическом эндометрии отмечается снижение продукции PG. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) и PG E2 активируются интерлейкином-1 и другими цитокинами, продуцируемыми макрофагами [10]. Ключевым моментом у женщин с эндометриозом является активация фактора стероидогенеза 1. Фактор транскрипции увеличивает активность простагландина E2, который стимулирует выработку CYP19A1 (фактор, кодирующий ароматазу, который превращает тестостерон в эстрадиол), увеличивая активность [*] 2A промотор типа CYP19A1 [10, 47]. Этот процесс способствует местной выработке эстрадиола [17], что в конечном итоге прерывает перистальтическую активность миометрия [31]. Местное производство эстрадиола может вызвать местную резистентность к прогестерону [31]. При эндометриозе количество макрофагов и дендритных клеток в эутопическом эндометрии заметно увеличивается [37]. Эти клетки являются основным источником цитокинов — интерлейкинов-6, -8, -10, трансформирующего фактора роста и TNF-α, который инициирует активацию ЦОГ-2 и выработку нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов и нейротрофический фактор головного мозга фактор [37]… У женщин с эндометриозом нейротрофический фактор головного мозга является причиной развития чувствительности α-адренергических и холинергических волокон в функциональных очагах эндометрия [47]. Аналогичный процесс наблюдается в брюшине и глубоких инфильтративных очагах [47]. Подавление функции яичников с помощью ГнРГ или ПК исправляет эти изменения в эндометрии [4, 41]. Этот эффект может быть использован для повышения эффективности методов АРТ, применяемых после подавления яичниками a-GnRH [4]. Продолжительность терапии, необходимой для нормализации эндометрия при эндометриозе, полностью не определена. Во время менструального цикла рецепторы прогестерона развиваются в фолликулярной фазе под действием эстрадиола. Этот процесс необходим для антипролиферативного и стимулирующего дифференцировку действия прогестерона на эндометриоидные железы и строму во время лютеиновой фазы [47]. Ситуация у женщин с эндометриозом выходит за рамки этого процесса. Они проявляют устойчивость ко всем биохимическим эффектам прогестерона, что может быть результатом изменений изоформ рецепторов прогестерона [47].

Следовательно, изменения эутопического эндометрия у женщин с эндометриозом изменяют свойства нормальных эндометриоидных клеток. Эндометриоз развивается не только из-за ретроградной менструации. Пожалуй, главным в его происхождении является свойство эндометриоидных клеток распространяться по брюшной полости, имплантат и разрастаться [13]. Эта новая идея опровергает давнюю основную теорию происхождения эндометриоза — теорию Дж. Сэмпсона (1920), поскольку, несмотря на то, что у большинства женщин менструация, только у некоторых из них развивается эндометриоз.

Влияние медикаментозного и хирургического лечения на способность к зачатию

Естественное зачатие. Все препараты, используемые в настоящее время для лечения эндометриоза, блокируют функцию яичников и обладают противозачаточными свойствами (даназол, аналоги гонадолиберина, прогестины и ПК). Эти препараты уменьшают интенсивность боли и помогают снизить вероятность рецидива после операции [45]. Однако было показано, что медикаментозная терапия не увеличивает фертильность [43]. Поэтому при бесплодии, связанном с эндометриозом, медикаментозная терапия не показана. Известно, что хирургическое удаление эндометриоидных поражений лапароскопией или лапаротомией увеличивает вероятность спонтанной (естественной) беременности [42]. Остается нерешенной проблема объема хирургического лечения, тактики ведения пациентов с бесплодием (оплодотворение in vivo или in vitro) с различными формами эндометриоза (внешний эндометриоз по шкале Американского общества фертильности, эндометриомы и глубокий инфильтративный эндометриоз). Считается, что хирургическое лечение увеличивает шансы на беременность за счет уменьшения воспаления тазовых органов [41], но рандомизированных исследований этого эффекта не проводилось. Первые данные об эффективности хирургического лечения внешнего эндометриоза появились после тройного рандомизированного исследования S. Marcoux et al. [цитируется по 47] и его коллегами. Они показали увеличение на 1,66 шанса естественного зачатия после операции (95% ДИ, 1,09–2,51). К сожалению, насколько известно, все другие исследования, изучающие влияние хирургического лечения различных стадий эндометриоза на увеличение шансов на беременность, либо еще не завершены, либо не перспективны, многие из них не контролируются. В тройном исследовании S. Marcoux et al. [цит. 47] проанализировали серию из 222 женщин, перенесших хирургическое лечение на различных стадиях эндометриоза при отсутствии других причин бесплодия; число случаев беременности составило 30 и 50% соответственно через 18 и 36 месяцев. В том же исследовании было показано, что вероятность беременности не зависит от стадии заболевания [47]. Те же авторы провели метаанализ частоты наступления беременности после хирургического удаления эндометриоидных кист. Количество случаев зачатия после операции колеблется от 30 до 67%. По данным R. Hart et al. [23], удаление эндометриоидных кист размером более 3 см увеличивает частоту беременности in vivo по сравнению с дренированием или вапоризацией.

Зачатие с помощью вспомогательных репродуктивных технологий

Многие авторы поддерживают идею проведения временной медикаментозной терапии — подавления (подавления функции) яичников аналогами ГнРГ у женщин с эндометриозом [40]. В классическом рандомизированном исследовании сравнивали частоту наступления беременности у женщин, которые принимали ГнРГ α в течение 3 месяцев до АРТ и не принимали его [40]. Было показано, что прием a-GnRH перед лечением не снижает реакцию яичников на контролируемую гиперстимуляцию яичников. Кроме того, в этом исследовании сравнивали частоту наступления беременности в зависимости от продолжительности приема ГнРГ α (3–6 месяцев) до АРТ. В данном случае анализировалась только продолжительность 3 и 6 месяцев, поэтому с уверенностью сказать о рекомендуемой продолжительности госпитализации невозможно. Повышенная эффективность приема ГнРГ перед ПК также не была продемонстрирована [47]. Механизм, с помощью которого использование a-GnRH увеличивает эффективность АРТ, неизвестен и изучается. Однако можно утверждать, что подавление функции яичников до начала АРТ повышает эффективность лечения за счет коррекции эндометриоидных нарушений, в частности, коррекции рецептивности. Согласно этой гипотезе, эндометриоидные изменения (нарушения) исчезают после приема ПК [47] или a-GnRH [29], количество нервных пучков уменьшается и эндометрий возвращается в нормальное состояние. До сих пор нет единого мнения о влиянии хирургического лечения на эффективность АРТ. Одни поддерживают тезис о высокой эффективности хирургического лечения, особенно при глубоком эндометриозе [11], другие об отсутствии гриппа [20], третьи, наоборот, о последующем снижении фертильности [6, 18]. В основном речь идет о влиянии операции на яичниках на их яичниковый резерв (его уменьшение). В частности, в исследовании J. Garcia-Velasco et al. [20] показали снижение эффективности АРТ у женщин, перенесших операцию на яичниках по поводу эндометриоза, по сравнению с женщинами, не перенесшими операцию. Другое исследование показало резкое снижение резерва яичников, особенно при двустороннем поражении яичников с эндометриозом [6]. M. Aboulghar et al. [6] показали, что хирургическое лечение эндометриом приводит к настолько заметному снижению резерва яичников, что необходимо отменить цикл стимуляции из-за отсутствия реакции яичников на гормональную стимуляцию. Но не все авторы считают, что хирургическое лечение снижает эффективность ВРТ при эндометриозе. Например, P. Bianchi et al. [11] утверждают, что лапароскопическое удаление глубоких инфильтративных очагов эндометриоза увеличивает частоту наступления беременности после ЭКО, исходя из того, что эта форма заболевания влияет на исход ВРТ. E. Littman et al. [32] также показали, что хирургическое лечение увеличивает эффективность АРТ до 76%. Однако, анализируя все «за» и «против» хирургического лечения эндометриом, все авторы сходятся во мнении, что критериями выбора такого лечения должны быть хороший резерв яичников, отсутствие предшествующих операций на яичниках, одностороннее поражение яичников и быстрый рост кист. И, наоборот, наличие ранее прооперированного яичника и двустороннего поражения — противопоказание к операции до ВРТ. Поэтому обсуждается вопрос о хирургическом лечении больных эндометриозом до начала АРТ. Следует иметь в виду, что эндометриомы могут повышать риск инфицирования при пункции фолликулов [47]. Однако из правил есть исключения. Например, несмотря ни на что, перед АРТ, если есть гидросальпинкс, снижающий эффективность лечения на 50%, его необходимо удалить [47]. Хирургическое лечение перед АРТ также следует проводить в случаях сильной боли, поскольку сама боль может быть связана с бесплодием и в случае чрезмерно больших эндометриом или в случае сомнений в их происхождении и структуре [40].

Тактика лечения бесплодия

На рис. 2 Рисунок 2. Тактика лечения бесплодия, связанного с эндометриозом. Схема лечения бесплодия, связанного с эндометриозом. Эта схема была предложена группой авторов под руководством Д де Зиглера [47] и предоставляет информацию о взаимодействии хирургического и фармакологического лечения в каждой конкретной ситуации, это сводка данных Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE).) [28], а также Американского общества репродуктивной медицины [36]. Согласно этим данным, хирургическое лечение эндометриоза, когда бесплодие только что выявлено, следует проводить как можно раньше, так как это увеличивает шансы на естественное зачатие. Согласно работе P. Vercellini et al. [42, 43], хирургическое лечение увеличивает вероятность самопроизвольной беременности вне зависимости от стадии заболевания. Поэтому, когда предпочтительнее провести хирургическое лечение, врач должен учитывать такие факторы, как возраст женщины, овариальный резерв, способность пары к естественному зачатию (состояние маточных труб и сперматозоидов), в большей степени, чем во время беременности стадия заболевания. Кроме того, после операции необходимо дать паре достаточно времени (не менее 12 месяцев), чтобы закрепить эффект от операции и максимально увеличить шансы на естественное зачатие. И, наоборот, оперативное лечение, проведенное непосредственно перед применением ВРТ, снижает его эффективность.

Прежде чем решиться на хирургическое лечение, следует учесть следующие моменты. Необходимо оценить овариальный резерв; если он уменьшился, или женщине исполнилось 38 лет, или бесплодие затянулось, необходимо немедленно, без хирургического вмешательства, прибегнуть к методам ВРТ. В случае невозможности естественного зачатия при неудовлетворительном результате исследования спермы или наличии трубного фактора также необходимо немедленно провести ВРТ. Во всех остальных случаях рекомендуется хирургическое лечение, так как операция по поводу эндометриоза повышает эффективность естественного зачатия до 50%. После операции пара должна стараться добиться естественного зачатия не менее 1 года. Если это не сработает в течение 12 месяцев, рекомендуется ЭКО. Пациентам с эндометриозом требуется только экстракорпоральное оплодотворение или возможно внутриматочное оплодотворение? Этот вопрос тоже обсуждается. Так, по данным исследователей из Американского института изучения эндометриоза [47], эффективность (частота наступления беременности) одного цикла ЭКО намного выше, чем шесть циклов контролируемой стимуляции овуляции с внутриматочной инсеминацией у женщин в возрасте до 38 лет и при I-II стадии болезни. Было показано, что женщинам старше 38 лет или с эндометриозом III-IV стадии, а также при мужском бесплодии или трубном факторе следует немедленно предлагать экстракорпоральное оплодотворение [47]. Если по каким-то причинам пара проходит контролируемую стимуляцию овуляции с помощью внутриматочного оплодотворения, рекомендуется проводить не более 4 циклов. Группа американских исследователей из Национального института здоровья [22] провела большое тройное клиническое исследование, в котором изучали эффективность стимуляции гонадолиберина при внутриматочной инсеминации при бесплодии, связанном с эндометриозом. Все женщины были разделены на 4 группы: в 1-й — внутрицервикальная инсеминация (ВМИ) сперматозоидов без стимуляции овуляции, во 2-я — внутриматочная инсеминация (ВМИ) сперматозоидов без стимуляции овуляции, в 3-я — стимуляция овуляции с помощью ФСГ + ВНИ, в 4-м — стимуляция овуляции ФСГ + ВМИ. По полученным результатам эффективность БИС в этой группе была сопоставима с естественным зачатием, наиболее эффективной оказалась стимуляция ФСГ + ВМИ. Итак, оплодотворяемость в этих группах составила: в 1-й — 0,02; во 2-м — 0,05; в 3 — 0,04; в 4 — 0,09. Недостатком при оплодотворении в группах, стимулированных ФСГ, было большое количество многоплодных беременностей: 3% — четверные, 5% — тройни, 20% — двойня [22]. В связи с этим, возможно, некоторые авторы предлагают перейти от использования стимуляции овуляции с помощью ВМИ непосредственно к экстракорпоральному оплодотворению, при котором количество эмбрионов, перенесенных в матку, четко определяется и находится под наблюдением врача. Группа других авторов [34] также сравнила эффективность лечения бесплодия, связанного с эндометриозом, у женщин. Большое проспективное исследование было проведено у 503 пациентов в возрасте до 40 лет с необъяснимым бесплодием и эндометриозом I-II стадии. Некоторым пациенткам было проведено от 3 до 6 циклов стимуляции овуляции ФСГ с последующей ВМИ, тогда как другим было выполнено ЭКО немедленно. Эффективность лечения бесплодия у пациентов после ЭКО была значительно выше, чем у пациентов, перенесших ВМИ. D de Ziegler et al. [47] также не рекомендуют циклы с контролируемой стимуляцией овуляции с последующим внутриматочным оплодотворением. По их словам, эффективность этих процедур у пациентов с эндометриозом достаточно низкая, а финансовые затраты высоки, поэтому таким пациентам рекомендуется немедленно пройти ЭКО. Поэтому влияние эндометриоза на развитие бесплодия у женщин не оставляет сомнений. Но механизмы воздействия изучены недостаточно. Вопрос о тактике ведения пациентов с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, остается открытым и обсуждается. Однако все авторы согласны с тем, что при лечении пациентов с бесплодием, связанным с эндометриозом, следует учитывать следующее.

1. Факторы, определяющие тактику ведения пациента — возраст, наличие или отсутствие заболевания яичников (эндометриомы и др.), Наличие или отсутствие операции на яичниках в анамнезе, овариальный резерв женщины, продолжительность бесплодия, состояние маточных труб, а также показатели спермограммы.

2. Женщинам с ранней стадией эндометриоза в возрасте до 38 лет, с односторонним поражением яичников, открытыми маточными трубами с удовлетворительными показателями спермограммы рекомендуется хирургическое лечение с последующим периодом ожидания естественного зачатия не менее 12 месяцев.

3. Операция не рекомендуется, но применение методов ВРТ показано сразу женщинам старше 38 лет со сниженным овариальным резервом, двусторонним эндометриозом яичников, при длительном бесплодии, а также при наличии факторов трубного или мужского бесплодия.

4. Метод ВРТ, предлагаемый каждой конкретной паре, должен быть наиболее эффективным. Все преимущества и недостатки каждого метода следует обсуждать с пациентом индивидуально.

Работа поддержана грантами Президента Российской Федерации для молодых кандидатов в российские ученые (конкурс — МК-2011), No. МК-3361.2011.7 и докторов наук (соискание МД-2011), н. МД-2958.2011. 7.

[Источник]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *