Гормоны, входящие в состав оральных контрацептивов (как и их естественные аналоги), работают на генетическом уровне: они проникают в ядра клеток и там напрямую взаимодействуют с ДНК, особенно с теми частями цепи, которые отвечают за свертывание крови. Многие женщины никогда этого не заметят, но если кто-то генетически предопределен столкнуться с варикозным расширением вен или тромбозом, противозачаточные средства могут приблизить этот момент. Что вам нужно знать о наследстве, прежде чем вы начнете принимать таблетки?
С 1960-х годов оральные контрацептивы постоянно совершенствовались. Первые препараты содержали неприлично высокие по современным меркам дозы гормонов, которые быстро приобрели известность как довольно опасные игрушки. Таблетки нового поколения безбоязненно используются не только по прямому назначению, но и в лечебных целях. Концентрация действующих веществ в них снизилась в 5-10 раз, поэтому обычно никаких заметных побочных эффектов не наблюдается: ни резкого увеличения веса, ни снижения полового влечения, ни приступов бессонницы, за которые ругали предыдущие поколения ОК.
Но у контрацептивов также есть невидимый рабочий фронт: любые гормоны, необходимые организму для решения многих проблем, не могут выполнять какую-то одну функцию. Например, прогестерон (он и его аналоги входят в состав пероральных контрацептивов) влияет не только на овуляцию, но и на концентрацию факторов свертывания крови. Природа придумала это, чтобы помочь женщине избежать потери крови во время родов.
Система свертывания необходима не только в этом случае: при повреждении сосудов по какой-либо причине консистенция крови меняется и часть жидкости превращается в плотный сгусток — тромб из белковых нитей и прилипающих к ним клеток, которые могут использоваться как патч.
Чтобы кровь не загустела, когда в этом нет необходимости, система разделена на два поля: белки свертывания крови запускают процесс свертывания крови, а белки-антикоагулянты, наоборот, останавливают его. Обычно они находятся в состоянии равновесия: это позволяет крови оставаться жидкой, но в то же время она быстро реагирует на любые неисправности. Нарушение этого баланса может привести к серьезным последствиям: внутреннему кровотечению или тромбофилии (повышенная коагуляция, из-за которой тромбы образуются в незапланированных местах, например, между сосудами, снабжающими мозг кислородом).
У большинства людей система свертывания крови постоянно находится под давлением:
- за счет кофеина, который содержится не только в кофейных зернах и чайных листьях, но и в банках с содовой;
- никотин из табака (а также кальянного табака);
- занятия спортом, при которых неминуемо происходит потеря воды и кровь естественным образом становится гуще;
- некоторые лекарства (например, диуретики и жиросжигатели).
Система свертывания может выдерживать одиночные удары судьбы достаточно постоянно, но если негативные факторы начинают складываться, организму становится сложно разжижать кровь. Во-первых, это будет сигнализировать об этом чувством тяжести в ногах. Позже — варикозное расширение вен и геморрой. В худшем случае такие нарушения приведут к тромбоэмболии — внезапной закупорке сосудов головного мозга, сердца или других органов.
У некоторых людей система свертывания крови нарушена с рождения. Это связано с небольшим изменением структуры ДНК — полиморфизмами в генах, называемых F2 и F5. Ген F2 кодирует информацию о факторе свертывания крови II — протромбине, предшественнике белка, непосредственно влияющего на образование тромбовой цепи. Из-за генетической неисправности его вырабатывается слишком много, а это означает, что увеличивается риск образования тромбов. Ген F5 кодирует фактор свертывания крови V — проакцелерин. Изменение последовательности генетического кода делает этот белок нечувствительным к протеину С, антикоагулянту, ограничивающему образование избыточных тромбов.
Оральные контрацептивы влияют на те же гены: проникая в ядро клетки, гормоны связываются с участками ДНК, ответственными за производство факторов свертывания крови, и модифицируют их. Если на фоне генетической поломки организму уже сложно поддерживать баланс, риск закупорки сосудов тромбами возрастает в десять раз. По этой причине Всемирная организация здравоохранения определяет назначение оральных контрацептивов женщинам с полиморфизмом генов F2 и F5 как недопустимый риск для здоровья — и это даже без сочетания с другими негативными факторами.
выявить полиморфизмы в желаемых генах можно с помощью анализов — ДНК не меняется с возрастом, поэтому достаточно пройти их один раз в жизни. Обычно перед назначением гормональных препаратов гинекологи просят пациентов принести результаты таких анализов, чтобы убедиться в отсутствии рисков для их здоровья. Если по каким-то причинам этого не произошло, стоит проверить себя и обсудить результаты исследования с врачом. Особенно важно пройти обследование, если есть другие факторы риска:
Случаи варикозного расширения вен, инсульта или инфаркта у родственников
Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии
В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных патологиях, в том числе в акушерской практике. Гипергомоцистеинемия в настоящее время считается фактором повышенного риска для ряда акушерских осложнений, таких как повторный выкидыш, бесплодие после дефектов имплантации эмбриона, гестоз, преждевременная отслойка нормально локализованной плаценты, внутриутробная гибель плода, тромбоз и тромбоэмболия. Наряду с некоторыми другими нарушениями обмена веществ, гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска развития как атеросклероза, так и различных осложнений, связанных с тромбозом.
Гомоцистеин — это серосодержащая аминокислота, синтезируемая в организме из незаменимой аминокислоты метионина в результате реакции трансметилирования — в этом случае метионин сначала превращается в «активный» метионин. Кроме того, метильная группа метионина передается соединению, которое подвергается метилированию с образованием S-аденозилгомоцистеина. Образовавшийся далее гомоцистеин может быть преобразован в метионин как через путь реметилирования, так и через путь транссульфуризации цистеина.
Гомоцистеин не является структурным элементом белков и поэтому не попадает в организм с пищей. Его единственный источник — метионин. Пути метаболизма гомоцистеина требуют участия витаминов (фолиевой кислоты, витаминов B6 и B12, флавинадениндинуклеотидов) в качестве кофакторов или субстратов для ферментов. Превращение избытка гомоцистеина в метионин требует высоких концентраций активной формы фолиевой кислоты, 5-метилтетрагидрофолата. Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в активную форму, является 5.10 метилентетрагидрофолатредуктаза. Фермент цистатионинсинтетаза (CBS) необходим для превращения гомоцистеина в цистеин в результате реакции транссульфуризации. Кофактором CBS является пиридоксальфосфат (витамин B6).
Внутриклеточный обмен гомоцистеина.
Если невозможно полностью реэтилировать гомоцистеин или преобразовать его в цистеин, развивается состояние гипергомоцистеинемии.
Сама по себе гипергомоцистеинемия представляет собой многофакторный процесс, включающий генетические и негенетические аспекты метаболизма гомоцистеина. Нормальный уровень гомоцистеина в плазме крови составляет 5-12 мкмоль / л. Легкой степенью гипергомоцистеинемии считается 15-30 мкмоль / л, средней — 31-100 мкмоль / л и тяжелой более 100 мкмоль / л мкмоль / л.
С течением жизни концентрация гомоцистеина в крови постепенно увеличивается. До полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (примерно 5 мкмоль / л). В период полового созревания уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль / л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек. У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль / мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно увеличивается, и скорость этого повышения у женщин выше, чем у мужчин. Постепенное повышение уровня гомоцистеина с возрастом объясняется снижением функции почек, а более высокий уровень гомоцистеина у мужчин объясняется большей мышечной массой.
Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Один из факторов — повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение таблеток метионина, которое все еще практикуется некоторыми врачами, следует делать с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Наиболее частые причины высокого уровня гомоцистеина — дефицит витаминов. Организм особенно чувствителен к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Курильщики имеют большую склонность к гипергомоцистеинемии. Употребление большого количества кофе — один из самых мощных факторов повышения уровня гомоцистеина в крови. У людей, которые выпивают более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль / л выше, чем у людей, не пьющих кофе. Предполагается, что отрицательное влияние кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек и, с другой стороны, через взаимодействие с витамином B6 (снижение его уровня). Уровень гомоцистеина часто повышается при малоподвижном образе жизни. Умеренные упражнения помогают снизить уровень гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Употребление небольшого количества алкоголя может снизить уровень гомоцистеина, а большое количество алкоголя способствует росту гомоцистеина в крови (ингибирование метионинсинтетазы ацетальдегидом, снижение уровней фолиевой кислоты, витамина B12 и / или B6).
На уровень гомоцистеина влияет множество лекарств. Их механизм действия может быть связан с влиянием витаминов, выработкой гомоцистеина, функцией почек и уровнем гормонов. Особое значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто используемый для лечения псориаза), противосудорожные средства (фенитоин и др., истощающие запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (лекарство, используемое для снятия боли при родах, инактивирует витамин B12), метформин (препарат, применяемый для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты рецепторов H2 (влияют на абсорбцию витамина B12), аминофиллин (подавляет активность витамина B6, часто используется в акушерских стационарах для лечения гестоз). Использование гормональных контрацептивов может отрицательно повлиять на уровень гомоцистеина, но это не всегда так. Некоторые сопутствующие заболевания являются еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина. Наиболее важные из них — авитаминоз и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкемия могут способствовать значительному повышению уровня гомоцистеина в крови. Одной из основных причин авитаминоза, приводящего к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Этим объясняется повышенная частота сосудистых осложнений при наличии хронических желудочно-кишечных заболеваний, а также тот факт, что при дефиците витамина B12 частой причиной смерти является не анемия, а инсульт и сердечный приступ.
Участие гомоцистеина в запуске тромбоза
При функциональном дефиците фермента или уменьшении количества витамина B12 гомоцистеин еще не выводится за пределы клетки, но подвергается действию фермента CBS с каталитическим участием витамина B6 и через промежуточный продукт цистатионин, необратимо превращается в цистеин. Если внутри клетки не происходит обеих реакций, гомоцистеин выводится во внеклеточное пространство и в кровоток. Это своего рода защитная реакция от токсического действия гомоцистеина на клетку. Высокий уровень гомоцистеина вызывает повреждение сосудистой ткани, нарушая баланс коагулянта. В этом случае гомоцистеин может оказывать как прямое цитотоксическое действие на эндотелий, так и повреждать его через другие молекулы. При этом увеличивается поступление оксида азота, который используется для нейтрализации гомоцистеина. Неиспользованный гомоцистеин подвергается самоокислению с образованием Н2О2, супероксидных и гидроксильных радикалов, повреждающих эндотелий. Кроме того, под действием гомоцистеина происходит чрезмерное разрастание гладкомышечных клеток сосудистой системы.
Повышенный уровень гомоцистеина вызывает активацию тромбоцитов и гиперагрегацию. Характерно повышение уровня агониста агрегации тромбоцитов и сосудосуживающего тромбоксана А2.
Сам гомоцистеин обладает прокоагулянтными свойствами, вызывая активацию фактора XII, фактора V и тканевого фактора. Другими возможными механизмами являются снижение активности антитромбина III и эндогенного гепарина как в кровотоке, так и в эндотелии, а также снижение содержания тромбомодулина на поверхности внутренней оболочки сосуда.
Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, подавляющее большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически проявляются именно в гестационном процессе и, как оказалось, не только в виде тромбоза, но и также в виде типичных акушерских осложнений. Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего функционирования плаценты представляется многоступенчатым процессом взаимодействия эндотелия и гемостаза со сложной регуляцией, которая объективно нарушается в случае тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания крови. И эти нарушения могут проявляться на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия. Образование микротромбов и нарушение микроциркуляции при гипергомоцистеинемии приводит к ряду акушерских осложнений. Нарушение функции плаценты в этом случае происходит из-за микротромбоза межворсинчатого пространства и кровеносных сосудов плаценты и сопутствующего тромбофильного дисбаланса между тромбоксаном А2 и простациклином, что приводит к спазму спиральных артерий и резкому повышению сопротивляемости ложа сосудистой системы матка.
Нарушение плацентарного и фетоплацентарного кровообращения (изменение качества спиральных артерий и нарушение процесса их инвазии в трофобласт) может быть причиной репродуктивной недостаточности на ранних стадиях: выкидыша и бесплодия из-за дефектов имплантации эмбрион. На поздних сроках беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической плацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению малышей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех систем жизнеобеспечения новорожденного и развитию ряда осложнений неонатального периода.
Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламии. Гипергомоцистеинемия характеризуется развитием тяжелых, часто неконтролируемых состояний, которые могут привести к преждевременному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение недоношенного недоношенного ребенка в этих случаях сопровождается высокой младенческой смертностью и высоким уровнем неонатальных осложнений.
Гомоцистеин свободно проникает через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было показано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и обструкции медуллярных каналов. Анэнцефалия приводит к 100% смертности, а «расщелина позвоночника» — развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая двигательный паралич, стойкую инвалидность и преждевременную смерть. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода. Часто наблюдается сочетание наследственных или приобретенных форм гипергомоцистеинемии с повышением уровня антител к фосфолипидам (кардиолипину). В этом случае образование таких антител можно рассматривать как вторичную аутоиммунную реакцию. В некоторых случаях образование антител к фосфолипидам (кардиолипину) не связано с гипергомоцистеинемией (заболевания соединительной ткани, прием некоторых лекарств, вирусные и бактериальные инфекции, злокачественные новообразования). Показана роль гомоцистеина в нарушении репродуктивной функции у женщин, а также влияние гипергомоцистеинемии в сочетании с повышением уровня антител против фосфолипидов (кардиолипина) на повышенный риск проявления плацентарной недостаточности по сравнению с 1 эффект самой гипергомоцистеинемии или синдрома антифосфолипидных антител. Это предполагает возможное усиление патологического действия гомоцистеина и антител к кардиолипину. Следовательно, гипергомоцистеинемия является независимым многофакторным состоянием риска развития осложнений беременности с каскадом самоусиливающихся элементов. Учитывая серьезность потенциальных последствий гипергомоцистеинемии, рекомендуется контролировать уровень гомоцистеина у всех женщин, готовящихся к беременности. Обязательно проверять уровень гомоцистеина у пациентов с предшествующими акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, сердечные приступы и тромбозы в возрасте 45-50 лет. Традиционные методы лечения тромбофилических состояний во время беременности (включая снижение уровня гомоцистеина) значительно улучшают прогноз беременности у женщин с факторами риска выкидыша. Наши исследования показывают, что своевременная коррекция гипергомоцистеинемии позволяет резко снизить агрессивность организма беременной по отношению к функции плаценты, а в некоторых случаях полностью устранить тромбофилическое состояние. Профилактическое введение дополнительных доз фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет повысить порог активации системы гемостаза и снизить риск нарушения функции плаценты. Это демонстрирует, что необходимость и качество исследования гомоцистеинового профиля пациентов с клиническими сосудистыми заболеваниями — это реальная возможность диагностического, терапевтического и прогностического успеха в борьбе с акушерскими осложнениями, а также с большинством сосудистых патологий.
Постоянно сдавайте анализы в одной и той же лаборатории, и ваш врач примерно будет знать ваши личные показатели нормы, а любые отклонения от нормы он сразу заметит.
