На данный момент чрезмерно активный образ жизни, а в некоторых случаях даже свирепый по отношению к здоровью людей, далеко не благоприятен для общего состояния всех органов и систем, а также для морально-психологического настроя.
Жизненный ритм, особенно в крупных городах, заставляет отказываться от здоровой пищи, на приготовление которой требуется дополнительное время, которого, к сожалению, у людей сейчас нет. Выход один: перейти на фастфуд, фастфуд, что, конечно, дает драгоценное время, которое можно потратить на выполнение заданий, однако требует драгоценного здоровья, на восстановление которого пойдут те же деньги.. заработанные, чтобы быть потраченными. Создается такой же порочный круг, из которого не каждому удается выбраться. Это в равной степени относится как к женщинам, так и к мужчинам.
И эта проблема — диагностика ожирения. Коварное состояние, постепенно прогрессирующее, но очень настойчиво, с которым человек не успевает прийти в себя, так как его вес увеличивается более чем на десяток килограммов.
Причина формирования ожирения — несоответствие получаемых калорий, энергии и их расходу, где последний процесс сильно тормозится. Причем провоцирующих факторов таких нарушений может быть довольно много.
Нормальный вес человека или его отклонения можно определить по такому показателю, как индекс массы тела (ИМТ). Этот показатель рассчитывается путем деления веса человека в килограммах на квадрат роста в метрах.
По этому показателю существует степень ожирения.
Если это соотношение находится в пределах от 18,5 до 24,9, то показатели массы и роста человека в норме и лишнего веса у него нет.
Если показатели колеблются от 25 до 29,9, то можно говорить об увеличении индекса массы тела, что может привести к ожирению, однако это пока не считается диагнозом.
- ожирение 1 степени — это состояние, при котором индекс массы тела колеблется от 30 до 34,9.
- 2 степени ожирения: показатели этого индекса колеблются от 35 до 39,9.
- Все, что старше 40 лет, — это уже 3-я и 4-я степень ожирения — очень серьезный диагноз, угрожающий не только здоровью, но и жизни пациента.
Содержание
Последствия ожирения для фертильности представительницы прекрасного пола.
Дело в том, что ожирение влияет на организм представительниц прекрасного пола, то есть на репродуктивную систему женщины, по-разному.
- Жировая ткань — это эндокринный орган. Как ни странно это может показаться на первый взгляд, жир — отличный источник эстрогена. Он вызывает такое явление, как гиперэстрогения, то есть повышение содержания эстрогенов в организме представительниц прекрасного пола, именно этот дисбаланс гормонов вызывает активный выброс лютеинизирующего гормона гипофизом, который, в свою очередь, , вызывает перепроизводство андрогенов. Таким образом, возникает ситуация гиперандрогении, при которой также наблюдается нарушение менструального цикла, например ановуляция — отсутствие в цикле процесса выхода зрелой яйцеклетки из фолликула, поэтому процесс поликистозной трансформации может образуют яичники.
- С другой стороны, увеличение содержания жировой ткани в организме женщины вызывает гормональные изменения в виде увеличения лептина и общего снижения адипонектина, что, в свою очередь, вызывает такой процесс, как инсулинорезистентность. Это снижение чувствительности клеток организма к инсулину, в результате чего поджелудочная железа вырабатывает все больше и больше того же инсулина, вызывая гиперинсулинемию. Повышение уровня инсулина поджелудочной железы крайне негативно сказывается на фолликулогенезе яичников, также вызывая прерывание роста и созревания ооцитов.
Беременность при ожирении
Все эти процессы, связанные с лишним весом у представительниц прекрасного пола, в конечном итоге приводят к формированию стойкого отсутствия процесса созревания фолликула до доминантного состояния и отсутствию выхода из него яйцеклетки, то есть отсутствию овуляции, без которого беременность становится просто невозможной. Существует множество исследований, в которых доказан факт увеличения частоты беременностей у женщин, у которых снизилась масса тела и которые также принимали лекарства в виде метформина, применяемые при инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.
При запущенных формах ожирения гормональные изменения в организме, а также патологический процесс в яичниках достигают крайней степени, из-за чего довольно сложно повернуть этот процесс вспять в сторону возвращения возможности забеременеть.
Показано, что при ожирении, даже если беременность наступила, увеличивается риск преждевременного выкидыша. Это связано с глубокими нарушениями гормонального фона, нормальное функционирование которого является залогом успешной беременности. При ожирении качество эндометрия, куда будет имплантирована оплодотворенная яйцеклетка, также оставляет желать лучшего.
Течение беременности у полных пациенток также склонно к образованию множества осложнений:
- Угроза прерывания беременности, а также угроза преждевременных родов — частый спутник беременности у полных женщин. Факторами риска являются не только гиперэстрогенизм, который формируется из-за перепроизводства этих гормонов жировой тканью, но и системные гормональные сбои, возникающие в этом состоянии организма.
- Риску этих осложнений беременности подвержены женщины с гестационным сахарным диабетом и ожирением. Вот почему в клинические протоколы и руководства включен специальный и отдельный набор тестов и методов лечения.
- Формирование гипертонических и гестозных расстройств. Представительницы прекрасного пола иногда более подвержены развитию как гестационной гипертензии, так и преэклампсии, редких форм гестоза в виде гепатита и даже HELP-синдрома.
- Увеличение нагрузки на сердечно-легочную систему, которая уже должна обеспечивать жизнедеятельность организма с увеличением веса, также может привести к различным нарушениям их деятельности в виде нарушений сердечного ритма.
ЭКО и ожирение
Женщины с диагнозом ожирение встречаются не так редко, как пациенты клиник репродуктивной медицины. Из-за запущенных случаев синдрома поликистозных яичников, большого количества проблем с гормональным фоном, о самостоятельной беременности речи не идет. Однако даже с процедурами вспомогательных репродуктивных технологий в этом случае не все так просто, как может показаться на первый взгляд.
И паттерны стимуляции овуляции у таких пациенток более строгие, а ооциты более низкого качества и, как следствие, качество получаемых эмбрионов низкое. Что чревато сбоями в протоколах ЭКО. В некоторых случаях для этих женщин единственным выходом является проведение ЭКО с суррогатной матерью.
Лечение ожирения.
Терапия этого состояния должна быть грамотной с привлечением широкого круга специалистов, таких как терапевт, эндокринолог, акушер-гинеколог, кардиолог, психолог, диетолог и терапевт. Все эти специалисты, грамотно и, что немаловажно, внимательно подойдя к проблеме такой женщины, смогут назначить комплексную терапию, которая без вреда для ее здоровья в основном будет направлена на снижение веса пациентки, восстановление обменных процессов и выравнивание инсулинорезистентности, устранение гормонального дисбаланса, формирование и модернизация образа жизни и питания.
Лишний вес как причина бесплодия
ФГБУ «Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, г. Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Влияние нарушений липидного обмена на фертильность у мужчин репродуктивного возраста и эффективность программ экстракорпорального оплодотворения
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014; 60 (5): 34-42
Витязева И.И., Альташина М.В., Трошина Е.А. Влияние нарушений жирового обмена на фертильность мужчин репродуктивного возраста и эффективность программ экстракорпорального оплодотворения. Проблемы эндокринологии. 2014; 60 (5): 34-42 https://doi.org/10.14341/probl201460534-42
ФГБУ «Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России
Избыточный вес и ожирение у мужчин репродуктивного возраста негативно влияют на репродуктивную систему и являются причиной их бесплодия. Широкое распространение ожирения и резкое снижение фертильности в развитых странах способствуют углубленному изучению механизмов, посредством которых избыток жировой ткани влияет на мужскую фертильность. В статье представлены литературные данные об изменении гормонального фона и уровня адипокинов, о нарушениях сперматогенеза у мужчин с нарушением жирового обмена, а также об особенностях лечения бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.
ФГБУ «Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, г. Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Серьезной социально-экономической проблемой развитых стран является резкое падение рождаемости . По данным разных авторов [2, 3], 8-17,8% супружеских пар репродуктивного возраста бесплодны. На мужской фактор приходится до 50% случаев бесплодия в браке; в 20-30% случаев причина — сочетание мужских и женских факторов [4].
Мужское бесплодие может быть результатом различных эндокринных, генетических, иммунологических, инфекционных, психологических и других факторов. Основными причинами эндокринного бесплодия у мужчин считаются заболевания гипоталамо-гипофизарной области, которые сопровождаются нарушением секреции гонадотропных гормонов, в результате чего подавляется сперматогенез.
По данным ВОЗ [5], количество людей с избыточным весом (ISBW) в мире превышает
1,4 миллиарда и более 300 миллионов взрослых страдают ожирением. В некоторых странах (США, Австралия, Аргентина, Греция) от 30 до 75% мужчин имеют ISMT [6]. В России ожирение диагностируется у 30% людей репродуктивного возраста обоего пола [7].
Если скорость увеличения числа людей с ожирением не изменится, то к середине 21 века все взрослое население, например в США, может иметь ISMT [8]. За последние 30 лет количество полных мужчин репродуктивного возраста во всем мире утроилось; также увеличивается частота мужского бесплодия, о чем свидетельствует увеличение числа пар, ищущих экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) 9. Кроме того, в последние несколько десятилетий наблюдается прогрессирующее ухудшение количества сперматозоидов. Так, в США количество сперматозоидов в эякуляте у мужчин репродуктивного возраста ежегодно уменьшается на 1,5%; аналогичная тенденция наблюдается в Европе и Австралии [12].
По мнению некоторых авторов [13, 14], BMT и ожирение негативно влияют на мужскую репродуктивную систему и являются причиной бесплодия.
M.Sallmen et al. [9] проанализировали 1329 бесплодных пар и обнаружили значительную связь между индексом массы тела (ИМТ) партнеров и их бесплодием.
S. Ramlau-Hansen et al. [15] проанализировали фертильность 47 835 супружеских пар и обнаружили, что в тех случаях, когда у партнера был ИМТ (ИМТ 25-29,9 кг / м2) или ожирение (ИМТ ≥30,0 кг / м2), отсутствие беременности через 12 месяцев попыток зачать ребенка происходили в 1,19 раза чаще, чем в парах, у которых ИМТ партнера был нормальным (ИМТ 18-24,9 кг / м2). Считается, что риск бесплодия у мужчин с ISBM в 1,2 раза, а у мужчин с ожирением — в 1,36 раза выше, чем у мужчин с нормальным ИМТ.
Механизмы, с помощью которых избыток жировой ткани влияет на мужскую фертильность, плохо изучены. Жировая ткань — эндокринный орган, способный не только превращать андрогены в эстрогены (под действием фермента ароматазы), но и секретировать многие биологически активные вещества — адипокины, регулирующие работу гипоталамо-гипофизарной системы. Яичек (ГПТ) и сперматогенез. Предположительно, изменение концентрации адипокинов в организме при ожирении влияет на мужскую репродуктивную систему [17].
Учитывая распространение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), большой интерес вызывает тот факт, что ожирение у мужчин является неблагоприятным прогностическим фактором при использовании методов ВРТ; в частности, при лечении пар, в которых у супруга есть ISBT или ожирение, чаще возникает необходимость в проведении интрацитоплазматической инъекции одного сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ), наблюдается статистически значимое снижение частоты наступления беременности и роды у партнера [18, 19]. Возможно, ожирение негативно сказывается на здоровье не только мужчины, но и его детей. Было показано [20], что у потомков мышей-самцов, получавших диету с высоким содержанием жиров, чаще развивалась резистентность к инсулину и ожирение, чем у детенышей, чья пища отцов содержала нормальное количество жира.
Ожирение, гипогонадизм и сперматогенез
Изменения гормонального фона в организме мужчины с ожирением можно объяснить влиянием избыточной жировой ткани. Снижение уровня тестостерона (Т) в крови опосредуется рядом механизмов. Один из них — повышенная ароматизация андрогенов под действием ароматазы жировой ткани, что приводит к увеличению концентрации эстрадиола (E2) в крови [13]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, характерные для лиц с ожирением, сопровождаются снижением в печени синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что также увеличивает фракцию свободного E2 [21]. Не менее важное влияние на репродуктивную систему мужчин с нарушенным жировым обменом могут оказывать адипокины, вырабатываемые в жировой ткани, концентрация которых изменяется при ожирении: содержание резистина, лептина, фактора некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкина-6. (ИЛ-6) в крови увеличивается, адипонектин снижается. Информация о том, как ожирение влияет на концентрацию грелина, противоречива [22, 23].
Повышенные концентрации E2, лептина и других адипокинов подавляют продукцию Т-клеток Лейдига, что подтверждено многими исследованиями. При уменьшении массы тела наблюдалась тенденция к увеличению уровня Т в крови [24, 25].
О. Грегориу и др. [26] изучали влияние ингибиторов ароматазы (группа 1 пациентов получала 2,5 мг летрозола, группа 2 — 1 мг анастрозола один раз в сутки) на гормональный статус и семиологические параметры у мужчин с бесплодием и ожирением с низким соотношением T / E2 (2 с патология сперматогенеза.
Другие авторы не отметили влияние ожирения у мужчин на выработку гонадотропинов. Так, E. Pauli et al. [28] при обследовании 87 мужчин с ожирением не было обнаружено статистически значимого снижения уровня ЛГ.
J. Chavarro et al. [21] выявили снижение уровня ингибина В у мужчин с нарушением жирового обмена, что является показателем эффективности сперматогенеза.
Согласно многочисленным исследованиям 29, у мужчин с ожирением наблюдается значительное ухудшение показателей спермограммы: объема эякулята, концентрации и общего количества сперматозоидов, их общего и прогрессирующего снижения подвижности.
В норме концентрация Т в яичках в 100 раз превышает его концентрацию в плазме крови.
С увеличением ИМТ снижается не только концентрация Т в крови, но и его уровень в ткани яичек [28]. Адгезия клеток Сертоли к сперматидам зависит от уровня интратестикулярного Т: при его снижении происходит задержка развития и фагоцитоз клеток раннего сперматогенеза, что приводит к олигозооспермии [31]. В эксперименте на мышах с выключенными генами рецепторов ФСГ и ФСГ наблюдалось уменьшение объема яичек и снижение концентрации сперматозоидов в эякуляте из-за уменьшения количества клеток Сертоли. Таким образом, нарушения в функционировании HNP могут приводить к олигозооспермии, возможно, из-за дисфункции клеток Сертоли [13]. Обследование 1558 молодых людей в возрасте от 18 до 21 года с увеличением ИМТ выявило снижение общих уровней Т, ГСПГ, ингибина В и повышение уровней свободного Т и Е2 в крови [32]. У мужчин с нормальным ИМТ средний уровень ФСГ был выше, чем у мужчин с ИМТ ≥30 кг / м2. Концентрация и общее количество сперматозоидов в эякуляте снизились на 21,6 и 23,9% соответственно у мужчин с ИМТ ≥25 кг / м2. При ИМТ ≥25 кг / м2 количество морфологически нормальных сперматозоидов также уменьшалось. По мнению авторов [32], одной из причин прогрессирующего ухудшения показателей сперматогенеза могло быть увеличение количества мужчин с нарушением жирового обмена.
Другие исследователи не выявили связи между ожирением и ухудшением сперматогенеза. J. Chavarro et al. [21] не отметили зависимости концентрации, морфологии и подвижности сперматозоидов от ИМТ. Только объем эякулята у мужчин с ИМТ ≥25 кг / м2 был ниже, чем у мужчин с нормальным ИМТ. Общее количество сперматозоидов (концентрация сперматозоидов в 1 мл × объем эякулята) было ниже у мужчин с ИМТ ≥35 кг / м2; однако у мужчин с ожирением подвижность сперматозоидов несколько увеличивалась. E. Pauli et al. [28] также не обнаружили взаимосвязи между характеристиками эякулята и ИМТ.
Ожирение приводит к снижению концентрации сперматозоидов только у небольшой группы мужчин, у которых есть другие факторы риска изменения сперматогенеза (например, полиморфизм ТТТА в интроне 4 гена ароматазы) [33, 34].
Помимо ухудшения макроскопических параметров эякулята, у мужчин с ожирением происходят изменения в структуре ДНК сперматогониев и зрелых сперматозоидов [33]. Повреждение ДНК в сперме отрицательно коррелирует с исходом беременности [15]. Результаты исследований с использованием различных методов изучения разрывов ДНК в сперматозоидах животных и человека указывают на связь между ожирением и увеличением количества сперматозоидов с поврежденной ДНК [34, 35].
C. Dupont et al. [цит. 14], обследовав 3030 бесплодных мужчин (средний возраст 37,6 ± 6,2 года, средний ИМТ 25,8 ± 4,0 кг / м2), мы обнаружили, что степень повреждения ДНК сперматозоидов (метод TUNEL) у пациентов с ожирением в 3,9 раза выше, чем у мужчин с пре-ИМТ и нормальный ИМТ. Другие авторы выявили положительную взаимосвязь между нарушением жирового обмена и количеством сперматозоидов с фрагментированной ДНК.
В то же время в ряде исследований не было выявлено связи между ожирением у мужчин и повышенным повреждением ДНК. Так, O. Tunc et al. [36] провели исследование 80 бесплодных мужчин с помощью метода TUNEL и не обнаружили взаимосвязи между ИМТ и количеством сперматозоидов с поврежденной ДНК в эякуляте.
Поэтому данные о влиянии ожирения на стандартные параметры сперматозоидов несколько противоречивы, но в настоящее время появляется все больше работ, свидетельствующих о том, что комплекс метаболических нарушений при ожирении приводит к ультраструктурному повреждению сперматозоидов, что ухудшает их качественные характеристики.
Репротоксики, присутствующие в окружающей среде, прерывают процесс сперматогенеза. Д.С. Громенко и соавт. [37] продемонстрировали роль диоксинов в развитии патозооспермии и в усилении свободнорадикального окисления у промышленных рабочих. Не исключено, что репротоксиканты влияют не только на представителей первого поколения, но и на фенотип и генотип последующих поколений. Это явление получило название «трансгенерационная эпигенетическая наследственность» [39]. В экспериментах на мышах самки с измененными метаболическими и репродуктивными фенотипами родились от самцов с ожирением, вызванным диетой [40]. C. Hultman et al. [41] показали, что у детей, рожденных от мужчин с ожирением, ухудшаются метаболические параметры: увеличивается частота ожирения, сахарного диабета, репродуктивных нарушений и аутизма. Ожирение сопровождается повреждением некодирующих участков РНК, нарушением процессов метилирования и ацетилирования ДНК; Отмечена зависимость протеомного состава сперматозоидов от ИМТ [15].
Метилирование ДНК
известно, что метилирование ДНК и гистонов обычно происходит во время сперматогенеза и необходимо для уплотнения и хранения генетического материала сперматозоидов, инактивации Х-хромосомы и процесса оплодотворения. Кроме того, уровень метилирования определяет активность генов: гиперметилирование ДНК подавляет экспрессию генов, ингибируя связывание факторов транскрипции; недостаточное метилирование, с другой стороны, приводит к чрезмерному связыванию факторов транскрипции с ДНК и активации транскрипции. Подсчитано, что примерно 96% ДНК головки сперматозоида обычно метилировано [42]. Есть свидетельства того, что степень метилирования ДНК сперматозоидов связана с фертильностью. Гипометилирование генов связано с повышенным повреждением ДНК у мужчин и более низкой частотой наступления беременности [42].
Влияние окружающей среды накладывает свой отпечаток на метилирование ДНК ядра сперматозоида. На животных было показано, что токсины, такие как алкоголь, тамоксифен и химиотерапевтические препараты, нарушают процесс метилирования ДНК, что, в свою очередь, приводит к нарушению образования пронуклеусов (гаплоидных ядер гамет в зиготе) и снижает вероятность беременности.
На сегодняшний день мало данных о том, как ожирение влияет на метилирование ДНК сперматозоидов, хотя есть сведения о нарушении процессов метилирования в некоторых соматических клетках при ожирении. Влияние избыточной жировой ткани у человека на процессы метилирования ДНК, приводящее к снижению фертильности, увеличению частоты абортов на ранних стадиях эмбриогенеза, метаболических и репродуктивных нарушениях у потомства, еще предстоит изучить [44].
Ацетилирование
Ацетилирование гистонов позволяет удалять их и заменять протаминами во время сперматогенеза. Кроме того, ацетилирование ослабляет структуру ДНК и предотвращает восстановление одно- и двухцепочечных разрывов. Протамины гарантируют, что ДНК хорошо упакована внутри головки сперматозоида, что защищает ее от повреждений. В зрелых сперматозоидах человека в норме остается до 15% гистонов [45]. Считается, что ацетилированные гистоны из зрелых сперматозоидов переносятся в яйцеклетку во время оплодотворения и регулируют экспрессию генов на ранних стадиях эмбриогенеза.
У самцов мышей, рацион которых содержал большее количество жира, наблюдалось нарушение ацетилирования гистонов уже на уровне сперматид, что приводило к патологиям протаминирования ДНК и положительно коррелировало с повреждением ДНК в зрелых сперматозоидах [46]. Такие изменения могут быть одной из причин ухудшения характеристик эякулята у мужчин с ожирением [47].
РНК и малые некодирующие РНК
в настоящее время известно, что в митохондриях сперматозоидов активно происходят процессы транскрипции и трансляции, хотя долгое время считалось, что в сперматозоидах эти процессы практически отсутствуют и обнаруженные последовательности малых РНК являются артефактами сперматогенеза [47]. Зрелые сперматозоиды содержат ряд некодирующих мессенджеров (мРНК) и РНК, что, вероятно, необходимо для нормального осуществления оплодотворения и развития ранних эмбрионов [48]. Точная роль этих РНК еще не определена; однако они могут вызывать фенотипические изменения у потомства при введении в ооцит (в эксперименте концентрации этих РНК значительно превышали физиологические) [49].
В настоящее время мало что известно о том, как ожирение у мужчин влияет на мРНК сперматозоидов.
У мышей с ожирением, вызванным диетой, и диабетом 2 типа выявлены изменения в структуре нескольких мРНК сперматозоидов [50].
Зрелые сперматозоиды также содержат значительные количества небольших некодирующих РНК, таких как микроРНК [51]. Их длина обычно не превышает 20-22 нуклеотидов [44]. Они регулируют транскрипцию и трансляцию, организацию хроматина, стабильность мРНК и синтез белка. Очевидно, что малые некодирующие РНК играют важную роль в яйцеклетке во время оплодотворения, эмбрионального и внутриутробного развития, а также участвуют в формировании фенотипа потомства. Повреждение микроРНК мужских пронуклеусов зигот в первые часы эмбрионального развития приводит к изменению фенотипа потомства разной степени выраженности [52]. Изменения структуры 21 микроРНК были обнаружены в сперме мышей-самцов с ожирением; он также отметил повышенную склонность к ожирению у потомков мышей-самцов с ожирением.
Исследования влияния избыточного веса и ожирения на микроРНК сперматозоидов у мужчин не проводились, но нельзя исключать, что патология этих РНК является одной из причин снижения фертильности у данной категории пациентов. Кроме того, дети от родителей с ожирением более склонны к развитию ожирения, чем дети без семейного анамнеза заболевания. Одним из способов наследования, пожалуй, является передача миРНК структурно дефектных сперматозоидов [21].
Заслуживает внимания изучение синаптонемического комплекса (SC) сперматоцитов порядка I. SC — это субмикроскопическая структура, которая формируется в профазе мейоза I и поддерживает параллельные гомологичные хромосомы во время обмена участками ДНК (кроссинговер). Если образование СК не происходит во время сперматогенеза, происходит остановка мейоза на стадии сперматоцитов первого порядка и остановка всего сперматогенеза, что приводит к мужскому бесплодию. Если CS содержит «сбои», возможно, нарушается процесс дивергенции гомологичных пар хромосом между половыми клетками, что приводит к анеуплоидии — избытку или недостатку хромосом в сперме. Когда яйцеклетка оплодотворяется спермой с рядом анеуплоидных хромосом, гибель эмбриона или развитие серьезных аномалий (хромосомных заболеваний) происходит на ранних стадиях. Изучение СК в сочетании с другими методами анализа увеличивает скорость выявления причин бесплодия у мужчин с 17 до 30%. Поэтому испанские ученые [53] проанализировали SC-клетки семенных канальцев 1000 бесплодных мужчин и обнаружили отсутствие HF у 15% пациентов с ранее не выявленной причиной бесплодия. Изучение структуры СК в сперматоцитах первого порядка у мужчин с избыточной массой тела и ожирением не проводилось.
Адипокины и бесплодие
Влияние адипокинов на работу репродуктивной системы мало изучено. С увеличением количества жировой ткани в организме повышаются концентрации резистина, лептина, TNF-α и IL-6, снижается уровень адипонектина. Открытие рецепторов лептина, грелина и адипонектина на всех уровнях HPNS предполагает важную роль адипокинов в регуляции репродуктивной функции [32, 54, 55]. T. Jope et al. [32] обнаружили рецепторы лептина на сперматозоидах.
Данные о влиянии ожирения на концентрацию грелина противоречивы [53, 56]. По данным P. Alvarez-Castro et al. [24], с увеличением ИМТ уровень грелина в крови снижается, тогда как D. Wadden et al. [56] эта информация не подтверждается. Грелин способен подавлять выработку ЛГ и ФСГ в гипофизе, а также подавляет синтез Т [58]. Эксперименты на животных выявили синтез резистина в гипоталамусе, гипофизе и семенниках, что предполагает его участие в регуляции репродуктивной системы; однако пока неизвестно, присутствуют ли эти рецепторы у человека [59–61]. TNF-α подавляет синтез Т в клетках Лейдига и вместе с ИЛ-6 увеличивает концентрацию свободных радикалов, что снижает подвижность сперматозоидов, отрицательно влияет на морфологию сперматозоидов и повреждает их ДНК [62, 63].
Адипокины обладают не только местным (из-за аутокринного и паракринного взаимодействий), но и системным (эндокринным) действием на организм. Дисбаланс адипокинов, характерный для ожирения, играет важную роль в развитии метаболического синдрома (МС), комплекса патогенетически связанных метаболических, гемодинамических и гормональных нарушений, которые ускоряют развитие и прогрессирование атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа [12].. Заболеваемость РС среди пациентов с ожирением составляет 49% [56].
Инсулинорезистентность
Лептин, адипонектин и резистин играют важную роль в формировании инсулинорезистентности [56, 64]; высокие концентрации провоспалительных цитокинов — TNF-α, IL-6, IL-8 и C-реактивного белка (CRP) — вызывают хроническое воспаление и окислительный стресс, характерные для ожирения [65]. Окислительный стресс вызывает повышенное повреждение ДНК в головке сперматозоида, ослабляет реакцию акросомы, что приводит к снижению эмбриональной имплантации (частота имплантации, IR%) и частоты наступления беременности (PR%) в программах оплодотворения in vitro [66].
По мнению некоторых авторов [67], эректильная дисфункция (ЭД) играет важную роль в снижении фертильности у мужчин с ISBT и ожирением. ЭД определяется как стойкая неспособность достичь и / или поддерживать эрекцию, достаточную для полового акта. Жалобы на эректильную дисфункцию у бесплодных пациентов встречаются в 2 раза чаще, чем у мужчин без репродуктивной дисфункции.
По данным H. Feldman et al. [66] До 79% мужчин с симптомами эректильной дисфункции имеют избыточный вес или страдают ожирением. С уменьшением массы тела выраженность эректильной дисфункции значительно уменьшается [67]. ЭД в 3 раза чаще встречается у мужчин с РС [68]. Патофизиологическим механизмом, объединяющим эти заболевания, может быть эндотелиальная дисфункция, важную роль в развитии которой приписывают инсулинорезистентности, дислипидемии, хроническому воспалению и окислительному стрессу. Поскольку диаметр сосудов полового члена намного меньше диаметра коронарных сосудов, они более подвержены атеросклеротическому поражению, и поэтому некоторые исследователи склонны рассматривать ЭД как предиктор раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин [67].
У пациентов с диабетом часто наблюдается снижение концентрации сперматозоидов, увеличение количества активных форм кислорода и повреждение ДНК. Гипергликемия приводит к снижению продукции ЛГ передней долей гипофиза, что может быть причиной нарушения функции ГП у пациентов с диабетом и ожирением. Кроме того, известно, что низкая концентрация Т является фактором риска развития РС. Следовательно, ожирение может быть не причиной, а следствием гипоандрогенемии, в отношении которой можно говорить о порочном круге, возникающем при патологии жирового обмена [15].
Патофизиологические механизмы повреждения сперматогенеза у мужчин с ожирением
Гипертермия яичек, развивающаяся из-за увеличения слоя жировой ткани в мошонке, может быть фактором, изменяющим сперматогенез, оптимальная температура которого составляет 34-35 ° С. Перегрев яичек приводит к снижению подвижности сперматозоидов и ухудшение их морфологии, а также увеличение свободных радикалов и окислительного стресса [70]. А. Шафик и др. [69] показали, что хирургическое удаление жира из мошонки приводит к увеличению количества сперматозоидов.
Апноэ во сне, часто встречающееся у полных мужчин, также отрицательно влияет на их фертильность. Максимальная концентрация Т наблюдается во время позднего сна и в течение одного часа после пробуждения. Уровень циркулирующего тестостерона положительно коррелирует с качеством сна. Фрагментированный сон нарушает ночной прирост T. Механизм влияния нарушений сна на продукцию T до конца не изучен. Предполагается, что секреция ЛГ подавляется при нарушениях сна, что, в свою очередь, снижает уровень тестостерона [72]. Нормализация сна сопровождается повышением уровней Т и ГСПГ [72].
В настоящее время нет четких данных о взаимосвязи между апноэ во сне, гормональным профилем и анализом спермы у мужчин с ожирением. Частота нарушений сна у этой группы пациентов также неизвестна.
Ожирение у мужчины и ВРТ
H. Bakos et al. [19] оценили влияние мужского ожирения на качество эмбриона и беременность у 305 пар, получавших ЭКО. Концентрация сперматозоидов в эякуляте у мужчин с нормальным ИМТ была выше, чем у пациентов с ISBI и ожирением. Чем выше ИМТ, тем чаще возникает потребность в ИКСИ; Ни один из 32 пациентов с ИМТ ≥35 кг / м 2 не был оплодотворен простым экстракорпоральным оплодотворением (оплодотворение яйцеклетки спермой из расчета 50 000 сперматозоидов на 1 яйцеклетку). Количество эмбрионов, достигших стадии бластоцисты, независимо от метода оплодотворения, было выше у пациентов с нормальным ИМТ, чем у мужчин с ожирением. Авторы обнаружили значительное снижение количества беременностей (PR%) и количества живорождений (принесите ребенка домой, THB%) у полных мужчин. Коэффициент THB в группе пациентов с нормальным ИМТ составил 41,3%, с ISBM — 26,4%, с ожирением — 22,6%, с патологическим ожирением — 12,1%.
На животных изучали влияние мужского ожирения на качество эмбрионов. Было показано, что эмбрионы мышей, полученные от самцов с ожирением, с большей вероятностью прекращают развитие на стадии пронуклеуса; также снижается скорость деления клеток, меньшее количество эмбрионов достигает стадии бластоцисты, и внутриклеточная масса бластоцист уменьшается.
Ожирение отрицательно сказывается не только на качественных и количественных характеристиках эякулята, но и на качестве эмбрионов и исходе беременности. Интересно, что частота оплодотворения (FR%) спермой мышей с ожирением была выше, чем у мужчин с нормальным ИМТ.
В этом исследовании использовались предварительно замороженные сперматозоиды; это может указывать на лучшую переносимость криоконсервации спермы мышей-самцов с ожирением. Употребление продуктов с высоким содержанием жира приводит к гиперхолестерину и гипертриглицеридемии, что сопровождается увеличением концентрации холестерина в сперматозоидах и, вероятно, повышает их устойчивость к низким температурам [74].
Недоедание во время беременности (включая материнское ожирение) приводит к увеличению числа хронических заболеваний у детей — ожирению и диабету типа 2. Менее изучено влияние ожирения отца на здоровье ребенка. Согласно эпидемиологическим исследованиям [71], дети отцов с ожирением в 1,5 раза чаще страдают ожирением.
Выявление влияния генетических, эпигенетических и экологических факторов на здоровье отцов и их детей представляет значительные трудности. Эксперименты на животных лишены таких недостатков и позволяют изолированно изучать влияние ожирения отцов на метаболическое и репродуктивное здоровье потомства. Результаты экспериментов на мышах с ожирением, вызванным диетой, показывают, что ожирение отцов приводит к метаболическим и репродуктивным нарушениям первого и второго поколения; В то же время у женщин-пробандов чаще наблюдается ИСБТ и снижение функции островковых клеток поджелудочной железы. У мужчин первого поколения концентрация свободных радикалов кислорода в эякуляте увеличивается; у самок наблюдается снижение функции митохондрий в ооцитах. Механизмы, с помощью которых нарушения жирового обмена у отца влияют на здоровье потомства, изучены мало; один из возможных путей — структурные и функциональные изменения ДНК сперматозоидов [15].
Заключение
Становится все более очевидным, что ожирение у мужчин отрицательно сказывается не только на репродуктивной функции, но и на здоровье потомства. При снижении массы тела за счет ограничения калорийности и регулярных физических нагрузок вместе с улучшением параметров обмена веществ восстанавливаются качественные и количественные характеристики эякулята, а также увеличивается концентрация Т, ГСПГ, антимюллеров гормон и снижение уровня E2 в плазме. Одним из эффективных способов повышения мужской фертильности является снижение массы тела, что в некоторых случаях позволит избежать использования методов ВРТ [74].
Учитывая ежегодный рост числа пар, страдающих бесплодием, чрезвычайно важно продолжить изучение влияния ожирения на мужскую репродуктивную систему.
