Причины, диагностика и лечение генетического бесплодия

28 сентября 2020

Генетическое бесплодие — частая причина бездетности в паре. Чаще диагностируется мужское бесплодие, обусловленное генетическими факторами. Для выявления проблемы используются специальные методы лабораторного обследования, выявляющие нарушения женского и мужского генотипа. Синдромы не поддаются консервативному лечению, так как генотип человека изменить нельзя. Используются различные методы поддерживающей терапии и предлагаются методы вспомогательной репродукции.

Факторы генетического бесплодия у мужчин

По статистике, генетические факторы ответственны за до 50% тяжелых случаев бесплодия у мужчин. Процесс сперматогенеза (образование сперматозоидов) очень сложен и находится под контролем около 2000 генов. Разрыв любого из них приводит к снижению фертильности.

Общие генетические факторы мужского бесплодия

Дефекты в структуре хромосом	В группу входят любые изменения структуры и последовательности хромосомных локусов без аномалий в их количестве: инверсии, транслокации, делеции и т.д.
Неправильное количество половых хромосом	Наиболее частым фактором мужского генетического бесплодия является синдром Клайнфельтера. У человека есть дополнительная Х-хромосома: кариотип XXY. Реже встречается лишняя Y-хромосома — кариотип XYY.
Идентификация фактора азооспермии	Он включает делецию отдельных генов локуса, ответственного за сперматогенез. При этом нарушении могут существовать сперматозоиды, подходящие для ИКСИ.
Мутации в гене AR	Возникновение точечных мутаций в гене рецептора андрогенов, что приводит к нарушению сперматогенеза.
Мутации при муковисцидозе	Муковисцидоз — распространенное генетическое заболевание. Когда это происходит, примерно у 1 из 25 пациентов возникает мутация в гене CFTR.
Мутации в гене SRY	Ген SRY участвует в развитии человеческого тела у мужской модели.
Синдром Каллмана	Это приводит к гипогонадотропному гипогонадизму. Наблюдается задержка или отсутствие полового развития.

Причины генетического бесплодия у женщин

У женщин генетические нарушения, приводящие к бесплодию, встречаются реже. В них преобладают другие факторы, препятствующие беременности. По статистике только 10% нарушений фертильности связаны с генетическими мутациями.

Распространенные причины генетического бесплодия у женщин

Неправильное разделение хромосом при формировании яйца	Суть аномалии заключается в неправильном формировании гаплоидного набора хромосом в половых клетках. Это приводит к формированию плода с неправильным количеством хромосом и в большинстве случаев он замерзает.
Хромосомные мутации	Структурные изменения хромосом, которые приводят к образованию яиц, которые не могут зачать и развить жизнеспособный плод.
Неправильное количество половых хромосом	Наиболее частым явлением является синдром Шерешевского-Тернера, при котором отмечается только одна Х-хромосома, Х0. Также может быть трисомия — ХХХ. Оба варианта приводят к нарушению полового развития и адекватному овогенезу.
Дефекты в структуре хромосом	Часто они становятся фактором гормонального сбоя яичников.
Мутации в генах свертывания крови	Повышенная склонность к тромбозам может привести к бесплодию.
Нарушение восприимчивости эндометрия	Ткань эндометрия не воспринимает эмбрион, поэтому имплантация не происходит или происходит не вовремя.
Мутации в генах гонадотропных гормонов	Становится причиной вторичного гипогонадотропного гипогонадизма.

Диагностика и лечение

Генетическое бесплодие выявляется с помощью методов лабораторного исследования. Некоторые тесты также показаны здоровым парам, планирующим беременность. Они позволяют свести к минимуму риск рождения ребенка с какими-либо генетическими мутациями.

Применяемые методы диагностики:

• Спермограмма (оценка наличия, подвижности, жизнеспособности сперматозоидов)
• Кариотип (оценка и описание количества хромосом конкретного человека, позволяет обнаруживать мутации и дополнительные хромосомы)
• AZF (позволяет оценить локусы генов на Y-хромосоме, устранение которых приводит к нарушению образования сперматозоидов)
• CFTR (выявление муковисцидоза и факторов бесплодия)
• V фактор
• Ген протромбина
• Исследование рецептивности эндометрия

Лечение генетического бесплодия — процесс трудоемкий. Полностью избавиться от проблемы не получится, так как исправить генотип человека невозможно. Однако специалисты клиники Leib Medic смогут дать паре возможность зачать и родить здорового ребенка.

В случае генетического бесплодия женщине назначают гормональную поддерживающую терапию для завершения процесса овуляции. Чаще всего эту методику применяют при синдроме поликистозных яичников.

Для мужчины ситуация сложнее. Паре предлагается методика оплодотворения. Сперма донора вводится в матку женщины, а затем проводится искусственное оплодотворение. Можно использовать сперму партнера в таких методах, как ЭКО или ИКСИ. Однако всегда следует помнить, что наличие генетической мутации у отца или матери увеличивает риск рождения ребенка с аналогичными дефектами. Поэтому перед ЭКО или ИКСИ проводится исследование — преимплантационная генетическая диагностика. Тест проводится через 4-5 дней после оплодотворения и позволяет оценить генетический состав эмбриона.

Видео

Генетическое бесплодие — серьезная проблема современной репродуктивной медицины. Инновационные диагностические подходы позволяют выявить этиологический фактор и точно определить причину бесплодия. Однако методы лечения продолжают совершенствоваться, так как невозможно вписаться в генотип человека и исправить его. Поэтому парам с генетическим бесплодием предлагаются альтернативные методы лечения. Специалисты клиники Leib Medic сделают все возможное для клиентов с проблемами бесплодия, независимо от сложности клинического случая.

Источник

Генетические причины мужского бесплодия

Комплексное исследование, позволяющее определить основные генетические причины мужского бесплодия и выбрать подходящую для пациента тактику лечения.

Исследование включало идентификацию делеций в области локуса AZF, которые влияют на сперматогенез, и определение количества повторов CAG в гене AR, связанных с изменениями чувствительности к андрогенам.

Какой биоматериал можно использовать для исследований?

Буккальный (буккальный) эпителий, венозная кровь.

Как правильно подготовиться к учебе?

Подготовка не требуется.

Узнать больше об исследовании

Бесплодие встречается у 15-20% пар репродуктивного возраста. В половине случаев это связано с «мужским фактором», проявляющимся отклонениями параметров эякулята. Частые причины мужского бесплодия — нарушения структуры и количества сперматозоидов, влияющие на их подвижность и способность к оплодотворению. Важную роль в развитии таких патологий, как олигозооспермия и азооспермия, играют отклонения в определенном участке Y-хромосомы — локусе AZF. Гены, включенные в локус AZF, определяют нормальное течение сперматогенеза, и если генетическая структура локуса AZF нарушена, образование мужских половых клеток может быть серьезно нарушено.

Локус AZF, называемый «фактором азооспермии», делится на 3 области: AZFa, AZFb и AZFc. В каждом из них идентифицированы гены, участвующие в контроле сперматогенеза. Делеции в локусе AZF могут быть полными, например, путем полного удаления одного из регионов AZF или более, и частичного, когда они не покрывают полностью ни один из трех его регионов.

При полных делециях AZF существует довольно четкая зависимость степени нарушения сперматогенеза от размера и расположения делеций, что может иметь прогностическое значение при получении подходящих сперматозоидов для программ ЭКО.

• Отсутствие всего локуса AZF, а также делеции, которые полностью покрывают области AZFa и / или AZFb, указывают на невозможность получения сперматозоидов.
• Почти все пациенты с делециями AZFb или AZFb + c страдают азооспермией из-за тяжелых нарушений сперматогенеза (синдром только клеток Сертоли»).
• При полных делециях области AZFc проявления варьируют от азооспермии до олигозооспермии. В среднем 50-70% пациентов с делецией, полностью захватывающей область AZFc, могут получить сперматозоиды, подходящие для оплодотворения in vitro.
• При частичной делеции AZF проявления варьируют от азооспермии до нормозооспермии.

В генетическом контроле развития самцов особенно важен ген SRY (область Y, определяющая пол). Именно в нем было обнаружено наибольшее количество мутаций, связанных с дисгенезией гонад и / или сменой пола. В отсутствие хромосомной области, содержащей ген SRY, фенотип будет женский с мужским кариотипом 46XY.

Это генетическое исследование включает анализ структуры локуса AZF Y-хромосомы, а также определение делеции гена SRY.

Еще одним определяющим фактором мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, в котором мужские половые гормоны андрогены играют ключевую роль. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами андрогенов, определяя развитие мужских половых признаков и активируя сперматогенез. Рецепторы андрогенов характеризуются наличием повторяющейся последовательности CAG (цитозин-аденин-гуанин). Ген, кодирующий рецептор андрогенов, находится на хромосоме X. Рецепторы андрогенов находятся в клетках яичек, простаты, кожи, клетках нервной системы и других тканях. Чувствительность рецептора к тестостерону зависит от количества повторов в гене рецептора андрогена, и зависимость обратно пропорциональна: чем больше повторов, тем менее чувствителен рецептор. С увеличением количества повторов CAG у мужчин возрастает риск развития олиго- и азооспермии.

Комплексное генетическое исследование помогает выявить проблемы по мужской линии при планировании беременности и максимально быстро принять решение о необходимости использования вспомогательных репродуктивных технологий.

Когда запланировано исследование?

• При нарушении сперматогенеза неясной этиологии.
• При нарушении сперматогенеза при сохранении эндокринной функции яичек.
• При диагностике причин бесплодия у мужчин.
• При определении терапевтического подхода к получению спермы для экстракорпорального оплодотворения (и прогнозирования ее потенциала).
• С семейным анамнезом рака простаты.
• В случаях нарушения репродуктивной функции по мужской линии в семейном анамнезе.

Что означают результаты?

• Устранение AZFa: sY84, sY86 — отрицательный прогноз для получения спермы при биопсии яичек.

Делеция AZFb: sY127, sY134 — отрицательный прогноз для получения спермы при биопсии яичка.

Делеция AZFc: sY254, sY255 — высокая вероятность получения спермы, пригодной для искусственного оплодотворения.

Делеция SRY — нарушение дифференциации гонад по мужскому типу, женскому фенотипу.

• Количество повторов гена AR. Верхний предел нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза составляет 23 CAG-повтора. По некоторым данным диапазон в 20-26 повторений считается относительной нормой.



• При обнаружении микроделеций хромосомы AZFa или AZFb Y не рекомендуется выполнять процедуру извлечения сперматозоидов, поскольку вероятность их обнаружения крайне мала.
• Следует помнить, что выявленные нарушения не передаются по женской линии, и при успешном использовании вспомогательных репродуктивных технологий все дети мужского пола унаследуют изменения в Y-хромосоме от своего отца.
• Мальчики, рожденные после ИКСИ от отцов с микроделециями на Y-хромосоме, подлежат диспансерному наблюдению для оценки их фертильности.
• Для оценки природы происхождения микроделеций Y (de novo или наследственная мутация) требуется молекулярно-генетическое тестирование отца, братьев, сестер и других мужчин из семьи пробанда.
• При небольшом количестве повторов CAG (Мы также рекомендуем

Литература

• Vogt PH. И др., делеции AZF и гаплогруппы Y-хромосомы: обновление на основе истории и последовательности, обновление Hum Reprod. 2005 г.
• Krausz C et al., Y-хромосома и мужская фертильность и бесплодие, Int J. Androl. 2003 г.
• Готтлиб Б и др., долекулярная патология рецептора андрогенов у мужчин (не) фертильности. Играйте в Biomed Online. 2005 г.
• Lourdes Mengual et al., Увеличение длины повтора CAG в гене рецептора андрогена у кандидатов на азооспермию ICSI, Journal of Andrology, 2003.
• С. Гуадалупе MG. И др., денетический скрининг у бесплодных мексиканских мужчин: хромосомные аномалии, делеции Y-хромосомы и длина повтора CAG рецептора андрогена, Журнал андрологии, 2008.

Источник

Генетические причины мужского бесплодия. Расширенный

Комплексное исследование, позволяющее определить основные генетические причины мужского бесплодия и выбрать подходящую тактику ведения пациента.

Исследование включало наиболее распространенные генетические причины мужского бесплодия: выявление делеций в области локуса AZF, которые влияют на сперматогенез, определение количества повторов CAG в гене AR, связанных с изменениями чувствительности к андрогенам, и поиск мутаций в ответственном гене CFTR о развитии муковисцидоза, клиническим проявлением которого является обструктивная азооспермия.

BioChip, автоматическое секвенирование ДНК, полимеразная цепная реакция.

Какой биоматериал можно использовать для исследований?

Буккальный (буккальный) эпителий, венозная кровь.

Как правильно подготовиться к учебе?

Подготовка не требуется.

Общая информация об исследовании

Мужское бесплодие (МБ) — серьезное заболевание, требующее полной и полной диагностики, срочной коррекции и, в некоторых случаях, профилактики.

Бесплодие встречается у 15-20% пар репродуктивного возраста. В половине случаев это связано с «мужским фактором», проявляющимся отклонениями параметров эякулята.

Сложность диагностики МБ заключается в большом количестве причин, ее вызывающих. К ним относятся аномалии мочеполовой системы, опухоли, инфекции мочеполовых путей, эндокринные нарушения, иммунологические факторы, генетические мутации и т.д. Вопреки изложенным выше причинам генетические не всегда имеют клинические проявления, но чрезвычайно важны для диагностики МБ в объекте.

важно понимать, что диагноз «МБ» и его формы может поставить только врач-специалист на основании анамнестических данных, данных обследования, результатов инструментальных и лабораторных исследований. Причиной обращения к врачу могли быть следующие причины:

• невозможность зачать ребенка в течение одного года при условии отсутствия у партнера признаков женского бесплодия;
• нарушения эректильной и эякуляторной функций;
• сопутствующие заболевания мочеполовой сферы (воспалительные, опухолевые, аутоиммунные, врожденные и др.);
• прием гормональных и цитостатических препаратов;
• дискомфорт в мочеполовой области.

Частые причины мужского бесплодия — нарушения структуры и количества сперматозоидов, влияющие на их подвижность и способность к оплодотворению.

Основными генетическими причинами развития МБ являются:

1) делеция (удаление генетических фрагментов) локуса AZF;

2) полиморфизм (усиление повторений генетического фрагмента — CAG) гена AR;

3) мутации (прерывание последовательности) гена CFTR.

В настоящее время эти маркеры являются составной частью стандартных критериев комплексной диагностики генетических проявлений МБ, которые встречаются в группе пациентов в 10-15% случаев.

Делеции локуса AZF и гена SRY

Важную роль в развитии таких патологий, как олигозооспермия и азооспермия, играют отклонения в определенном участке Y-хромосомы — локусе AZF (фактор азооспермии). Включенные в него гены определяют нормальное течение сперматогенеза, и если генетическая структура локуса AZF нарушена, образование мужских половых клеток может серьезно нарушиться.

Локус AZF расположен в длинном плече Y-хромосомы (q11). Гены, расположенные в этом локусе, играют важную роль в процессе сперматогенеза.

Микроделеция Y-хромосомы — это потеря некоторых участков, обнаруживается в среднем в 10-15% случаев азооспермии и в 5-10% случаев тяжелой олигозооспермии и вызывает снижение сперматогенеза и бесплодие у мужчин.

Локус AZF разделен на 3 секции: AZFa, AZFb и AZFc. В каждом из них идентифицированы гены, участвующие в контроле сперматогенеза. Делеции в локусе AZF могут быть полными, например, с полным удалением одного из регионов AZF или более, и частичными, если они не покрывают полностью ни один из трех его регионов.

При полных делециях AZF существует довольно четкая зависимость степени нарушения сперматогенеза от размера и расположения делеций, что может иметь прогностическое значение при получении подходящих сперматозоидов для программ ЭКО.

• Отсутствие всего локуса AZF, а также делеции, которые полностью покрывают области AZFa и / или AZFb, указывают на невозможность получения сперматозоидов.
• Почти все пациенты с делециями AZFb или AZFb + c страдают азооспермией из-за тяжелых нарушений сперматогенеза (синдром только клеток Сертоли»).
• При полных делециях области AZFc проявления варьируют от азооспермии до олигозооспермии. В среднем 50-70% пациентов с делецией, полностью захватывающей область AZFc, могут получить сперматозоиды, подходящие для оплодотворения in vitro.
• При частичной делеции AZF проявления варьируют от азооспермии до нормозооспермии.

Исследование состояния локуса AZF хромосомы Y у пациентов с тяжелой азооспермией и олигозооспермией позволяет установить генетическую причину нарушений сперматогенеза, провести дифференциальную диагностику бесплодия у мужчин и назначить правильное лечение, проверить возможность получения сперматозоидов при биопсии яичка и возможность получения сперматозоидов для ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция).

Следует учитывать, что в случае успешного использования вспомогательных репродуктивных технологий, делеция Y-хромосомы передается по мужской линии. Это показывает необходимость амбулаторного наблюдения за мальчиками, родившимися после использования ИКСИ, у отцов с микроделециями на Y-хромосоме для оценки их фертильного статуса.

Показания для скрининга делеции AZF основаны на количестве сперматозоидов и включают тяжелую азооспермию и тяжелую олигозооспермию (T, N1303K, 2143delT, 2184insA, G542X, 1677delTA, R334W, 3821delT, G85E, 2789 + 5G> A, IA71196>, 621 + 1 T, R347P, R553X, 1078delT, R347H, 1717-1G> A, G551D, R1162X, 3732delA.

Генетический анализ позволяет выявить до 95% всех возможных пациентов, что значительно превышает разрешающую способность утвержденного скрининга в России.

Комбинация результатов генетического тестирования на наличие делеций AZF у человека, определение количества CAG-повторов гена AR и мутаций в гене CFTR позволяет выявить проблемы по мужской линии при планировании беременности, делая принятие решения о тактике ведения пациента и, при необходимости, выбор оптимальной схемы вспомогательных репродуктивных технологий.

Когда запланировано исследование?

• При диагностике причин бесплодия у мужчин;
• полное обследование бесплодной пары;
• при нарушении сперматогенеза неясной этиологии;
• в определении терапевтического подхода к получению спермы для экстракорпорального оплодотворения (и прогнозирования ее потенциала);
• в случаях нарушения репродуктивной функции мужчин онлайн в семейном анамнезе;
• если у мужчины есть структурные аномалии семявыносящего протока (двустороннее отсутствие семявыносящего протока, одностороннее отсутствие семявыносящего протока).

Что означают результаты?

Анализ локуса AZF

• Делеций не обнаружено: это состояние не связано с развитием мужского бесплодия.
• выявлена ​​делеция (делеции): это состояние может быть причиной развития клинических проявлений мужского бесплодия и, в зависимости от типа делеции, нарушений сперматогенеза разной степени тяжести.
• Устранение AZFa — плохой прогноз для получения спермы при биопсии яичек.
• Удаление AZFb — плохой прогноз для получения спермы при биопсии яичка.
• Делеция AZFc — высокая вероятность получения спермы, пригодной для экстракорпорального оплодотворения.
• Делеция SRY — нарушение дифференциации гонад по мужскому типу, женскому фенотипу.

Количество повторов гена AR. Верхний предел нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза составляет 23 CAG-повтора. По некоторым данным диапазон в 20-26 повторений считается относительной нормой.

Анализ генов CFTR

N (нормальный) / N (нормальный) — мутаций не обнаружено.

N (нормальный) / M (мутации) — обнаружена мутация в гетерозиготном состоянии.

M (мутация) / M (мутация) — обнаружена мутация в гомозиготном состоянии, подтверждающая диагноз муковисцидоза».

По результатам комплексного исследования выдается заключение с интерпретацией результатов.

08-038 Общий специфический антиген простаты (общий PSA)

В течение жизни эти генетические маркеры не меняются, исследование проводится однократно.

Литература

1. Наина Кумар и Амит Кант Сингх Тенденции мужского бесплодия, одной из основных причин бесплодия: обзор литературы J. Hum Reprod Sci., Октябрь-декабрь 2015 г .; 8 (4): 191-196.

Источник